抗生素生产为近代微生物技术中最大产业之一，世 界产量超过35000吨，不但在经济上占有重要位置，且 为人类健康作出巨大贡献。
一、抗生素的分类
按生物来源、作用、化学结构、作用机制、合 成途径可分为：表22-1
二、抗生素生产工艺
生产方法：
1、生物合成法： ①传统方法 ② “工程菌”制造法 ③细胞融合技术法
2、化学合成法； 3、生物合成加化学合成法。
二、抗生素生产工艺
1、生物合成法： ①传统方法 大多数抗生素是由放线菌和霉菌产生的。菌
种是通过从土壤中分离、筛选获得，一般采用深 层通风搅拌发酵罐生产。
传统方法目前存在很多不足，因此，人们采 用基因工程和细胞融合技术，对抗生素产生菌进 行了改造和重新设计，不仅可以制造出许多高效 低毒的新型抗生素，还可改革工艺，使抗生素产 量成倍地增长。
第十二章 微生物工程 生产举例
提纲
第一节 抗生素生产工艺 第二节 氨基酸生产工艺 第三节 柠檬酸生产工艺 第四节 污水的生物处理
第一节 抗生素生产工艺
重点：抗生素的生物合成；微生物的次级
代谢与初级代谢的关系；抗生素生物合 成的代谢调节机制；细胞生长期到抗生 素产生期的过渡；酶的诱导作用；分解 代谢产物的调节控制；
二、抗生素生产工艺
1、生物合成法： ③细胞融合技术法
对抗生素产生菌采用细胞融合技术的成果更 为突出。橄榄色无孢小单孢菌细胞融合株抗生素 产率比原菌株提高100倍。
目前DNA重组技术已广泛用于红霉素、链霉 素等20多种抗生素的育种工作，可以预见不久将 来会有更多的由“工程菌”生产的新型抗生素问
世。
二、抗生素生产工艺
2、化学合成法 根据某种抗生素的化学组成和结构，
通过化学合成的方法，可生产部分抗生素。 如：氯霉素、磷霉素等。 经过化学合成方法和控制条件的不断
深入研究，越来越多的抗生素可用化学合 成法生产。

二、抗生素生产工艺
3、生物合成加化学合成法
许多细菌逐渐出现了抗药性，已经证实某些抗药性 因子位于细菌内的质粒上，质粒可以在细菌之间转移， 结果抗性菌日益增多，抗生素疗效就越来越低。
三、青霉素生产工艺
4、青霉素的分离纯化 过滤：板框、真空转鼓； 萃取：醋酸丁脂，2-3次； 脱色：活性碳，150-200g/10亿单位； 结晶：浓缩结晶或直接结晶； 洗涤 干燥
第二节 氨基酸生产工艺
一、氨基酸生产工艺控制 二、氨基酸生产工艺 三、异亮氨酸、亮氨酸生产工艺
概述
氨基酸可用作食品、饲料添加剂和药物。过去都采用 动植物蛋白提取和化学合成法生产，现18种氨基酸均可 采用发酵法和酶法生产，不仅成本下降、污染减少，还 可组织大量生产，世界产量每年递增5％～10％。
为了对付细菌的抗药性，科学家对原有的抗生素进 行了“整容手术”，细菌因再无法识别改头换面的抗生
素而 被抑制或杀死。
现在已能使用克隆了酰化酶基因的“工程菌”（大肠 杆 菌）高效率的生产半合成抗生素。临床现在使用的贵重 特效药物先锋霉素（头孢菌素类）、氨苄青霉素，就是 这类半合成抗生素类药物。国外已有几十种这类药物在 实验室研制成功。
三、青霉素生产工艺
3、发酵条件控制 补糖：残糖降至0.6％（PH上升）； 补氮：氨氮0.05％，补硫铵、氨水或尿素；
PH：6.4—6.6，加糖、加酸、加碱调节； 温度：前期，25-26℃；后期， 23℃； 通气比：1：0.8； 溶氧：﹥氧饱和溶解度的30％； 消沫剂：玉米油、豆油或化学合成消沫剂。
难点：抗生素生物合成的代谢调节机制；
分解代谢产物的调节控制。
概述
抗生素是微生物产生的具有生物活性的物质，它 不但可以抑制其他微生物的发育与代谢，有的还可以抑 制癌的发育与代谢，以及具有抗血纤维蛋白溶酶作用。
抗生素是人们使用最多的药物，也是制药工业中利 润最高的产品。世界各国由发酵法生产的抗生素约400 种，广泛应用的仅120种，其他主要是毒性大、成本 高，无商业应用价值。
工业上重要氨基酸简介
一、氨基酸生产工艺控制
1、菌种：细菌，野生型或营养缺陷型、结 构类似物突变菌种；
2、培养基： 碳源：淀粉水解糖、糖蜜等； 氮源：铵盐、氨水或尿素，豆饼、麸皮粉； 无机盐：S、P、Ga、Mg、K等； 生物素：影响细胞膜透性，对氨基酸分泌影 响很大，来源：玉米浆、麸皮、糖蜜。
一、氨基酸生产工艺控制
3、发酵条件控制 PH：通过流加氨水或尿素来控制； 温度：菌体生长和产物形成最适温度
不同，并随菌种不同而异；
溶氧：不同氨基酸发酵有不同要求； 消沫剂：玉米油、豆油或化学合成消沫剂。
一、氨基酸生产工艺控制
4、氨基酸分离纯化 过滤：板框； 提取：等电点沉淀； 脱色：活性碳，（过滤除活性碳）； 精制：离子交换或重结晶法。
三、青霉素生产工艺
三、青霉素生产工艺
三、青霉素生产工艺
1、菌种：产黄青霉 生长发育分六个阶段： Ⅰ—Ⅳ期：菌丝生长期，适宜做种子； Ⅳ—Ⅴ期：青霉素分泌期； Ⅵ期：菌丝体自溶期。
三、青霉素生产工艺
2、培养基： 碳源：乳糖、蔗糖、葡萄糖等； 氮源：玉米浆、麸皮粉、无机氮源； 前体：苯乙酸或苯乙酰胺；（一次﹤0.1％） 无机盐：S、P、Ga、Mg、K等。 铁离子有害， 控制在﹤30µg/ml。
二、抗生素生产工艺
1、生物合成法： ② “工程菌”制造法
第一次由“工程菌”制造的全新抗生素—麦迪紫红 素 A，是美国报道的。他们将产放线紫红素的部分基因插入 产麦迪霉素的放线菌中，构建的“工程菌”产生了全新 的抗生素。
我国新构建的生产丁胺卡那霉素的“工程菌”，就 是把 酰化酶基因克隆到卡那霉素产生菌中获得的。采用新的 “工程菌”生产，避免了现国外通用的使用有毒光气生 产的 办法，新抗生素毒副作用小，对耐卡那霉素、庆大霉素
在氨基酸产生菌选育中，过去多采用诱变育种方法， 诱变结果不易控制，现采用基因工程和细胞融合技术， 产量可成倍、甚至几十倍增加，生产成本大大下降。
如用基因重组构建的苏氨酸、色氨酸“工程菌”，比 原 始菌株提高产量几十倍（产酸达50～60克/升），色氨酸 成本从每公斤50美元降到23美元。用细胞融合构建的精 氨酸融合株，精氨酸产量达108克/升，比其他生产菌株 高2倍多。