7.2.2：对Scr持续>3.5mg/dl（>309μmol/L）（或 eGFR<30ml/min/1.73m2），且肾脏体积明显缩小（长径<8cm） 者，或同时存在严重或潜在的威胁生命的感染患者，建议避免 使用免疫抑制剂治疗（未分级）
精品课件
Eknoyan G, et al. Kidney inter., Suppl.
KDIGO肾小球肾炎指南推荐 其他治疗推荐
7.6：抵抗初 始治疗方 案的IMN
7.6.1：建议抵抗糖皮质激素和烷化剂治疗方案的IMN患者使用CNI治 疗方案。（2C）
7.6.2：建议抵抗CNI治疗方案的IMN患者使用糖皮质激素和（或）烷 化剂治疗方案（2C）
7.7：成人IMN 所致肾病 综合征复 发的治疗
7.4.2：建议CNI治疗６个月后未达到完全或部分缓解者，建议停用（2C）
7.4.3：若达到完全或部分缓解，且无CNI相关的肾毒性发生，建议在4-8 周内将CNI的剂量减至初始剂量的50%，全疗程至少12个月（2C）
7.4.4：CNI血药浓度应在初始治疗期间，定期及一旦出现不明原因的Scr 升高（>20%）时进行检测（未分级）
7.9：IMN的预 7.9.1：表现为肾病综合征的IMN患者，如血清白蛋白显著降低
防性抗凝
（25g/L），并伴有其他血栓危险因素，建议口服华法林预防
治疗
性抗凝。（2C）
精品课件
Eknoyan G, et al. Kidney inter., Suppl.
复发 后仅 重复 意大 利方 案1 次（ 2B）
持续缓解的肾病状态是评估治疗整体效果的可接受的替代 终点
治疗目标：改善肾病综合征、减少蛋白尿、保护肾 功能、预防并发症，提高患者的生活质量
精品课件
Eknoyan G, et al. Kidney inter., Suppl. 2012;2:139-274. Chinese Journal of Practical Internal Medicine.
• 环孢素A+激素较与环磷酰胺+激素有助提高IMN患者的总 体缓解率，但复发率较高
• MMF单药对膜性肾病缓解率低，联合激素疗效与氮芥相当 ，不建议IMN的初始治疗单一使用MMF
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新型治疗方案—他克莫司
• 机制：免疫抑制作用比环孢素强约100倍；稳定足细胞骨 架，减少蛋白尿
• 临床证据：
− 他克莫司单药治疗IMN缓解率高，快速降低蛋白尿水平，减少肾 脏恶化风险，并可避免激素治疗相关不良反应
•
经过至少６个月的降压和降蛋白尿治疗，观察期内，24h尿蛋白持续超
过4g，并且维持在基线水平50%以上，且无下降趋势（1B）
•
存在与肾病综合征相关的严重、致残或威胁生命的临床症状（1C）
•
在确诊后6-12个月内Scr升高≥30%，但估算eGFR不低于25-
30ml/min/1.73m2，且上述改变为非肾病综合征并发症所致（2C）
− 他克莫司+激素用于难治性IMN缓解率高，显著降低蛋白尿水平
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FK506治疗肾病的可能机制 TRPC6与Synaptopodin途径
瞬时受体电位阳离子通道蛋白6 （TRPC6）在细胞膜上构成非选 择性阳离子通道，介导钙离子内 流
TRPC6蛋白活性增加是足细胞损 伤的主要病因之一，抑制其活性 可有效治疗足细胞病
7.7.1：IMN所致肾病综合征复发者，建议重新使用与初始治疗相同的 方案（2D）
7.7.2：对采用６个月糖皮质激素和（或）烷化剂为初始治疗方案者， 若出现复发，建议该方案仅可再使用1次（2B）
7.8：儿童IMN 7.8.1：建议按成人治疗IMN的推荐方案（2C） 的治疗 7.8.2：建议糖皮质激素和（或）烷化剂交替方案最多仅用1个疗程 （2D）
（2C）
复发
Eknoyan G, et al. Kidney inter., Suppl.
IMN治疗的临床实践与思考
2020/7/21
精品课件
IMN的疾病特点及治疗目标
• 80%的IMN成人患者表现为NS，其余表现为亚肾病性蛋白尿 • 数据显示，约50％持续大量蛋白尿的患者最终发展为ESRD • 完全或部分缓解的NS通常有较好的长期预后，因此，可将
缓解率(%)
与环磷酰胺+MP比较， CsA+MP有助提高IMN患者的 总体缓解率，但复发率较 高。
n=31
n=46
精品课件
Eknoyan G, et al. Kidney inter., Suppl.
Goumenos DS, et al. Am J Nephrol 2007;27:226–231.
MMF单药对膜性肾病缓解率低， 联合激素疗效与氮芥相当
• 糖脂代谢紊乱
• 感染风险……
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环磷酰胺与氮芥治疗IMN的缓解率相当， 不良反应较低
环磷酰胺
氮芥
因不良反应导致停药率(%)
治疗6个月蛋白尿总缓解累计率分别为 82% vs 93% （氮芥 vs 环磷酰胺）
P=0.16
87例IMN患者，随机对照研究，比较氮芥与环磷酰胺的疗效及安全性 • 均联合甲泼尼松龙治疗6个月，至少随访1年 • 静脉甲泼尼松龙1g，3d，口服强的松0.4mg/kg/d，6M，@1,3,5M • 氮芥：0,2mg/kg/d，30d，@2,4,6M • 环磷酰胺：2.5mg/kg/d，30d，@2,4,6M
7.1.1：对经肾活检病理检查明确为MN的患者进行适当的进一步检查 以排除继发性因素（未分级）
精品课件 Eknoyan G,et al. Kidney International Supplements .2012;2:139-274
KDIGO肾小球肾炎指南推荐 成人IMN免疫抑制剂的治疗时机
7.2.1：推荐仅在临床表现为肾病综合征，并至少具备以下条件之一的 患者，才考虑糖皮质激素和免疫抑制剂治疗：
7.3.4：如果患者没有大量蛋白尿（24h尿蛋白>15g），但有肾功能迅速恶 化（1-2个月内Scr增加１倍）时要考虑行重复肾活检（未分级）
7.3.5：根据患者年龄和eGFR调整环磷酰胺或苯丁酸氮芥的剂量（未分级）
7.3.6：建议持续每天口服烷化剂治疗也可能是有效的，但可能会有更大 的毒性，尤其是应用>6个月（2C）
精品课件
Nijenhuis T, Sloan AJ, Hoenderop JG, et al. Am J Pathol. 2011 Oct;179(4):1719-32.
他克莫司单药治疗膜性肾病的随机对照研究
他克莫司单药治疗膜性肾病缓解率高达94% 他克莫司单药治疗显著缩短缓解时间
他克莫司组
获得缓解的概率(%)
风险
获益
• 预防CKD和ESRD
• 避免肾病综合征相关并 发症（血栓形成、动脉 粥样硬化形成加速）
• 延长生命；提高生活质 量
烷化剂
• 严重机会性感染 • 性腺毒性 • 出血性膀胱炎（环磷酰胺） • 膀胱癌、骨髓增生异常、白血病…… 激素 • 向心性肥胖（如满月脸、水牛背）
• 骨质疏松风险（如股骨头坏死）
精品课件
Eknoyan G, et al. Kidney inter., Suppl.
KDIGO肾小球肾炎指南推荐 不推荐或建议的初始治疗方案
7.5.1：不推荐IMN的初始治疗单一使用糖皮质激素（1B） 7.5.2：不建议IMN的初始治疗单一使用MMF（2C）
精品课件
Eknoyan G, et al. Kidney inter., Suppl.
传统治疗方案的临床疗效及安全性
• 意大利方案（ponticelli）
– 1、3、5个月初应用甲基强的松龙0.5-1.0g静脉点滴x3天，然后口服小剂量激素
（0.4mg/kg.d）x27天
– 2、4、6个月口服苯丁酸氮芥0.2mg/kg.d（一般4mgtid）（或CTX2.5mg/kgd）×30天
– 整个疗程6个月
KDIGO肾小球肾炎临床实践指南 ——膜性肾病循证治疗
精品课件
KDIGO肾小球肾炎指南推荐之 特发性膜性肾病（IMN）篇
精品课件 Eknoyan G,et al. Kidney International Supplements .2012;2:139-274
KDIGO 肾小球肾炎指南推荐 膜性肾病（MN）的评估
作者
来源
给药方案
Dusso l B et al
Am J Kidney Dis 2008
MMF(n=15)：2.0g/d+ACEI 对照组(n=17)：ACEI
疗效
CR： 6M：6.7% 12M：6.7% PR： 6M：26.7% 12M： 40%
CR： 6M： 0
12M：13.3%
PR： 6M： 18.4% 12M： 30.5%
精品课件
Claudie Ponticelli et al. JASN 1998:9:44450.
环孢素A治疗IMN的疗效评价
➢病例对照研究
完全缓解
➢77名IMN患者
部分缓解
➢CsA+“MP早期vs非环对磷照酰研胺究+显MP示环孢素A治疗IM未N缓可解获初期益处，但复发率高”
➢随访48—个—月KDIGO指南
体外研究证实FK-506可以抑制 TRPC6蛋白活性
精品课件
Winn MP. J Am Soc Nephrol 2008; 19(6):1071-5.
他克莫司治疗肾病的可能机制
FK506显著抑制膜性肾病 患者足细胞钙调磷酸酶的 表达，并增加足细胞骨架 蛋白synaptopodin的表达
(ZH Liu, et al. 2010 ASN)
➢ MMF单药治疗似乎是无效的