钙激活氯离子通道研究进展
作者：谢瑞芳
来源：《中国科技博览》2019年第10期
[摘要]钙激活氯离子（CaCCs）是参与多样的重要的生理学进程的细胞质膜蛋白。

在上皮细胞中，CaCC的活性调节Cl-和其他阴离子的分泌，例如碳酸氢盐和硫氰酸盐。

在平滑肌和神经系统的可兴奋细胞中，CaCCs是连接细胞内Ca2+和膜去极化兴奋的一个重要角色。

最近的研究表明TMEM16A（跨膜蛋白16A或者ANO1）和TEMEM16B（跨膜蛋白16B或者ANO2）是CaCC形成蛋白。

本文通过介绍氯离子的种类以及钙激活氯离子通道参与的不同生理活动而对其有一个全面的了解。

[关键词]钙激活氯离子通道；TMEM16A；TEMEM16B；阴离子
中图分类号：TP747 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2018）10-0306-01
1氯离子通道的种类
氯离子和其他阴离子的离子通道是细胞里的关键蛋白，涉及到许多生理活动。

例如细胞容积调节。

然而他们的分子身份仅仅有部分是已知的。

许多年前，大部分基于膜片钳技术的研究报道了以不同于生物物理学的性能，管理机制和药理学敏感性为特点的氯离子通道的存在。

激活机制包括通过细胞外配体，细胞内Ca离子浓度升高，cAMP依赖性信号通路磷酸化作用。

这些通路的一部分在分子水平上已经被确定：囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）作为上皮细胞的cAMP活化通道，γ-氨基丁酸和甘氨酸活化抑制突触的促离子型受体，CLC-1在骨骼肌，肾脏和内耳的CLC-Ka和CLC-Kb和无所不在的CLC-2。

其他Cl离子通道种类的特性是未知的且有很大争议。

2上皮细胞中的CaCC
氯离子通道在上皮细胞中具有非常重要的作用，用于分泌或吸收所需的基本电解质和水。

CaCC是特别的包括通过外分泌腺和其他上皮分泌氯离子。

分泌的机制位于顶端和基底外侧膜极化上皮细胞是基于具体协调各种膜蛋白的活性。

基本模型假设通过激活布美他尼敏感的Cl-在细胞内积累Na+/K+/2Cl-（NKCC）协同转运蛋白，利用由Na+/K+-ATPase产生的Na+梯度以介导跨基底外侧膜的氯离子摄取。

因此，氯离子的平衡电位变为比静息膜电位更积极，因此有利通过位于顶端的通道的出口。

3平滑肌中的CaCCs
大量的电生理研究报道存在CaCC在来自血管的平滑肌细胞中，胃肠道和气道。

在这样的研究中，CaCC被激活通过受体介导的Ca2+调动或Ca2+通过电压依赖性流入Ca2+通道。

在大多数情况下，氯离子电流活化的Ca2+在平滑肌细胞有典型电压依赖性，即增加时间依赖性激活膜电位更积极。

一般来说，平滑肌中CaCC是兴奋的，有利于收缩。

模型假设之一归因于刺激G蛋白偶联机制，细胞质中Ca2+增加引起CaCC的激活。

通过CaCCs引起膜去极化使氯离子流出，通过电压依赖Ca2+通道从而促进Ca2+流入。

这个机制是基于细胞内电化学电位。

这种情况由膜转运蛋白维持，如Na+/K+/2Cl-共转运蛋白（NKCC1），在细胞内积累氯离子。

事实上，NKCC1敲除的动物具有降低的血压和血管平滑肌肉紧张的现象。

CaCC在激动剂诱导中的作用平滑肌收缩也得到药理学的研究使用通道阻滞剂。

化合物如尼氟林酸通过推定的机制产生肌肉松弛通过直接抑制CaCC介导氯离子电流。

但是，这样的化合物需要慎用，因为许多Cl-通道阻滞剂如尼氟酸或5-硝基-2-（3-苯基丙基氨基）苯甲酸（NPPB）不是特异性的。

它们可能阻断其他Cl-通道，如CFTR（203）或甚至影响其他蛋白质和细胞机制。

例如，尼氟酸和其他类似的化合物引起从细胞内备用品释放Ca2+。

4展望
CaCC参与许多不同的生理过程，他们需要阴离子的净转运或膜的控制信号转导的潜力（可兴奋细胞）。

至今，缺乏分子信息的CaCCs阻碍了更好的理解其功能，调节和多样性。

发现TMEM16蛋白将有所帮助阐明这些问题。

这将是重要的评估是否存在其他CaCC形成蛋白或是否表达的各种TMEM16A和B同种型可以解释对于在各种组织中描述的CaCC性质的多样性和细胞类型。

基础的分子机制CaCC门控由Ca2+和膜电位保持一个开放问题。

不确定Ca2+是否直接相互作用与TMEM16A和B或通过辅助蛋白。

不同方法的整合，包括广泛诱变，蛋白质组学和通过RNAi的筛选，将有所帮助阐明这个主题。

TMEM16A的严重表型敲除小鼠，造成动物的早期死亡很难理解TMEM16A在不同器官的作用。

这个问题将通过生成敲除动物的条件解决。

最后，CaCC可以代表为许多病理重要药物的靶标，包括CF，哮喘，高血压和胃肠道运动障碍。

TMEM16A和B的发现允许筛选化学药品函数库寻找特定和有效的激活剂和抑制剂。

这些分子作为研究也将是有价值的工具来评估CaCC功能在各种生理上的贡献。

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