替加环素
Tigecycline
第三军医大学附属西南医院 临床药师培训 抗感染专业 胥陶 2013年8月16日
替加环素:第一个甘氨酰环素类抗生素
米诺环素 衍生物
替加环素：第一个甘氨酰环素类抗生素
甘氨酰环素是四环素类抗生素的半合成衍生物，该类 药物在D环的第9位置上连接了一个甘氨酰氨基 此种修饰既可维持四环素类的抗菌作用，又能对抗四 环素类药物的耐药性机制
有效对抗四环素类两大耐药机制
• 替加环素有效对抗四环素类两大耐药机制-核糖体保护和外排泵机制
核糖体保护机制
• 结合位点不同，结合方式独特 • 具有很高的结合力
外排泵机制
• 外排泵无法识别替加环素，不会将其泵出 • 排出蛋白无法识别或是排出蛋白诱导不足
药代动力学特性—分布
替加环素广泛分布于身体各组织
2010 IDSA成人 cIAI 诊断和管理指南
IDSA 指南推荐替加环素单药治疗成人 cIAI
轻-中度cIAI 单一用药
•头孢西丁 •厄他培南 •莫西沙星 •亚胺培南/西司他丁 •美罗培南 •多利培南 •哌拉西林/他唑巴坦
重度cIAI
•替加环素
•替卡西林/克拉维酸
联合用药
•头孢唑啉，头孢呋辛，头孢曲松，头孢噻
1
1
2
对肺炎链球菌PAE为8.9h
1、体外试验显示，替加环素对各种金葡菌的PAE可持续3.4-4h，对大肠埃希菌(包括带有特定抗药性决定因子的菌株)可持续 1.8-2.9h 2、一项嗜中性白血球缺乏症小鼠大腿局部感染模型研究显示， 替加环素体内的PAE持续时间极长，对肺炎链球菌为8.9h Dilip Nathwani et al. Int J of Antimicrobial Agents 25 (2005) 185–192
替加环素与其他四环素体外抗菌活性比较
替加环素 G+ 金葡菌s 0. 12~ 0. 5 四环素 1 强力霉素 米诺环素 0.5 0.12
金葡菌r
表皮葡球菌s 表皮葡球菌r 肺炎链球菌s 肺炎链球菌i 肺炎链球菌r 粪肠球菌 屎肠球菌
0. 25~ 5
0.5 0.5 0.06
32
2 > 8 64 4 128 64
强力霉素
NA NA NA NA
米诺环素
8 2 >8 8
枸橼酸杆菌 产气肠杆菌 阴沟肠杆菌 肠粘附性大肠杆菌
0. 5~ 2 1 0. 5~ 4 0.5
肺炎克雷白菌致细菌
铜绿假单胞菌
1~ 2
16
4
> 32
NA
NA
4
32
流感(嗜血)杆菌
厌氧菌 产气荚膜梭菌
0. 5~ 1
0. 25~ 0. 5
0.5
8
NA
0.125
化学结构式
在9 位上增加甘氨酰 氨基
细菌对不同抗菌药物的耐药机制
抗生素 β-内酰胺类
•产生β内酰胺酶 •通透性改变 •作用靶位改变
•药物渗透减少 •药物外排增多 •酶的修饰钝化作用 •核糖体结合位点的改变
耐药机制
氨基糖苷类
大环内酯类
•靶位改变 •灭活酶的产生 •主动外排系统
•靶位改变 •细胞膜渗透性改变 •药物主动外排系统 •细胞膜外排系统 •破坏或合成新的蛋白(核糖体蛋白改变) •外排泵蛋白 •核糖体保护蛋白
肟，环丙沙星或左氧氟沙星
+甲硝唑
•头孢吡肟，头孢他啶，环丙沙星或左氧氟 沙星+甲硝唑
多重耐药鲍曼不动杆菌耐药性( %)
抗菌药物 替加环素 庆大霉素 亚胺培南 氨苄西林 耐药 5.0 100.0 70.0 100.0 中介 0 0 8.0 0 敏感 95 0 22.0 0
左氧氟沙星
复方新诺明 氨苄西林/舒Biblioteka 坦 哌拉西林/他唑巴坦78.0
80.0 95.0 70.0
7.0
0 0 8.0
广谱
广谱覆盖 G+菌、G-菌、厌氧菌和非典型病原体
广谱覆盖G+菌、G-菌、厌氧菌和非典型病原体# ，涵盖碳青霉烯和糖肽类不能 覆盖的致病菌
MRSA:耐甲氧西林金黄色葡萄球菌；VRE:耐万古霉素肠球菌；ESBL:超广谱β内酰胺酶；CR-AB:耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌 ；CRE:耐碳青霉烯肠杆菌 #：不包含真菌；√：具有抗菌活性，临床敏感率＞60%；X：代表临床无效、无数据或敏感率＜30%； *：替加环素对G-菌 中铜绿假单胞菌天然耐药；†： 部分基因型的VRE对替考拉宁敏感
15.0
20.0 5.0 22.0
阿米卡星
头孢唑林 头孢替坦 头孢曲松 妥布霉素 头孢他啶 头孢哌酮/舒巴坦
85.0
100.0 100.0 97.0 100.0 96.0 20.0
0
0 0 0 0 0 0
15.0
0 0 3.0 0 4.0 80.0
临床检 验杂志 2011 年 10 月第 29 卷第 7期 Chin J Clin Lab Sci ，Oct． 2011， Vol． 29，No ．7
2
NA NA 8 8 8 0.5 15 16
2
0.5 4 8 16 16 0.25 32 16
0. 06~ 0. 125 32 0. 06~ 0. 125 64 0. 12~ 0. 25 0. 12~ 0. 25
化脓性链球菌 0.06
替加环素与其他四环素体外抗菌活性比较
替加环素
G-
四环素
8 4 >8 >8
导致IAI的主要G-菌包括： • 大肠埃希菌 31.0% • 肺炎克雷伯菌 11.3% • 铜绿假单胞菌 9.5% • 鲍曼不动杆菌 6.9% • 阴沟肠杆菌 2.0% • 嗜麦芽窄食单胞菌 1.7%
杨启文等.中华检验医学杂志.2011;34(5):422-430.
多重耐药鲍曼不动杆菌对替加环素等15 种抗菌药物 的耐药性分析
尿 胆汁/粪便
• 总剂量的22%以替加环素原型经尿液排泄
• 代谢产物没有任何活性
• 目前仅有静脉剂型
Peterson LR et al. Int J Antimicrob Agents. 2008;32 Suppl 4:S215-222.
药代动力学特性—抗生素后效应(PAE)
• 替加环素为时间依赖性抗菌药物，并具有中至长时间的PAE
已被批准用于复杂性腹腔内感染(cIAI)的治疗
已获FDA批准的适应症：
• 治疗18岁(含)以上由敏感菌株引起的成人复杂性皮肤和皮肤软组织感染 (cSSSI)
•
•
社区获得性细菌性肺炎
治疗18岁(含)以上由敏感菌株引起的成人复杂性腹腔内感染 (cIAI)
国内批准的适应症
• – 成人复杂性腹腔内感染(cIAI) 本品适用于18 岁以上患者在下列情况下由特定细菌的敏 感菌株所致感染的治疗 :弗劳地枸橼酸杆菌、阴沟肠杆 菌、大肠埃希菌、产酸克雷伯菌、肺炎克雷伯菌、粪肠 球菌(仅限于万古霉素敏感菌株)、金黄色葡萄球菌(甲氧 西林敏感菌株和甲氧西林耐药菌株)、咽颊炎链球菌族(包 括咽颊炎链球菌、中间链球菌和星座链球菌)、脆弱拟杆 菌、多形拟杆菌、单形拟杆菌、普通拟杆菌、产气荚膜 梭菌和微小消化链球菌等所致者
• • 替加环素的稳定状态分布容积约为500-700升(7至9 L/kg)，且其分布范围要超过血浆的分 布容积，可广泛分布到全身各个组织 根据临床研究观察(0.1至1.0 μg/mL)，替加环素的体外血浆蛋白结合率约为71%至89%
Peterson LR et al. Int J Antimicrob Agents. 2008;32 Suppl 4:S215-222.
– 有高度的抗疟活性，与其他抗疟药无交叉耐药。
权威指南推荐治疗cIAI
指南
IDSA 指南
指南推荐
推荐替加环素单药治疗成人 cIAI
• 推荐替加环素治疗以下感染性疾病
40版《热病》
– 疾病：轻中度住院治疗的憩室炎，直肠周围脓肿，腹膜炎，四肢、非糖
尿病性蜂窝组炎的起始经验性治疗
–高度耐药菌：耐药肠球菌、金黄色葡萄球菌
8
0.125
其他
肺炎衣原体
肺炎军团杆菌
肺炎支原体
0. 125
NA 0.25
NA
0.25
4 1.6
NA
4 1
1~ 8
1
所有数据为M IC90 mg.L- 1, M IC 为抗菌药物最低抑菌浓度;NA: 如果分离得到的菌 株小于10, M IC90值不予采用
Anhui Medical and Pharmaceutical Journal 2007 Jul 11( 7)
ForeignM ed ical S ciences Section of Pharm acy 2007 Apri;l 34( 2)
广谱
对G+菌的抗菌活性强
常见G+菌(包括耐药菌)对替加环素的敏感率均高达100%
导致IAI的主要G+菌包括： • 屎肠球菌 10.8% • 粪肠球菌 7.4% • 凝固酶阴性葡萄球菌 5.6% • 金黄色葡萄球菌 4.4%
• 与喹诺酮类的耐药相关
有效对抗多种耐药机制
对常见致病菌(包括耐药菌)抗菌活性强
Peterson LR et al. Int J Antimicrob Agents. 2008;32 Suppl 4:S215-222.
独特作用机制，有效抑制细菌蛋白质的合成
• 替加环素通过与核 糖体30S 亚单位结 合、阻止氨酰化 tRNA分子进入核糖 体A 位而抑制细菌 蛋白质合成
喹诺酮类 四环素类 碳青霉烯类
汪复等。实用抗感染治疗学。2004。
不受常见耐药机制的影响
抗生素作用靶位改变
• 如青霉素结合蛋白的修饰与β-内酰胺类抗生素耐 药相关(包括碳青霉烯类等)