ＥＮＴＥＣＡＶＩＲ
cccDNA的定量分析及ADV的抑制作用(三）
结论：1、cccDNA是肝内HBV复制的可靠标志 2、ADV可显著降低cccDNA水平 3、 cccDNA下降的速度比血清和肝内 HBV DNA慢 4、cccDNA水平可作为抗病毒治疗疗效 的检测指标 5、 cccDNA水平可作为慢性乙肝预后的 独立的预测因子 Betina Werle, 法国
蛋白的聚乙二醇化
• 聚乙二醇化（PEG）蛋白1：
– 延长血浆半衰期 – 降低清除率 – 降低免疫原性
• 新蛋白的特征依赖1,2：
– PEG部分的结构（例：大小，分支，结合键的强 度） – 结合位点
1. Delgado C et al. Clin Rev Ther Drug Carrier Syst. 1992;9:249-304. 2. Hoffmann-La Roche. Roche Facets.
应答类别 • 生化学应答(BR): ALT降至正常范围 • 病毒学应答(VR): HBV-DNA下降到非扩增法无法检测水 平(105COPIES/ml),治疗前HBeAg(+)病人HBeAg转(-) • 组织学应答(HR):与治疗前肝活检比较, 肝组织学活动指 数下降2个点以上 • 完全应答(CR): 满足生化和病毒应答标准 治疗评价时间 • 治疗中(on-therapy): 治疗期间 维持(maintained): 保持在整个疗程 治疗结束(end of treatment): 疗程结束 • 治疗结束后 (Off-therapy): 治疗中断以后 持久应答 (SR-6): 治疗中断后6个月 持久应答 (SR-12): 治疗中断后12个月
多次注射平均浓度——时间曲线
PEG-Intron™ 1200 1000 浓度 (pg/mL) 800 600 400 200 0 0 24 48 72 96 120 144 168 时间（小时）
Adapted from Glue P et al. Clin Pharmacol Ther. 2000;68:556-567.

一种低毒性，高效，选择性的HBV复制的抑制剂
拉米夫定：临床药理

可被迅速良好吸收(Tmax约1小时, Cmax1.11.5mg/ml)。 生物利用度(F)=80~85%

血清排泌半衰期(t1/2)=5-7小时，在细胞内转换 成有活性的三磷酸盐(t1/2=17-19小时)

口服100mg，每日一次，可使贺普丁血药浓度 保持在使乙肝病毒复制减少50%的水平(IC50)
PEGASYS® 药物动力学 (聚乙二醇化 α - 2a 干扰素 [40KD])
周一 30 25 20 周二 周三 周四 周五 周六 周日
PEG-IFN -2a (40KD) 180 mg qw
15
10 5 0 0 24 48 72 96 120 144 168
时间（小时）
首剂注射后1 达到稳态后2
• • • • • • •
HBV感染的途径与血清学类型
• 1型：围产期感染，在亚洲和大洋洲，50%HBV感染者
属此类型－免疫耐受期长，血清转换晚 • 2型：儿童期获得性感染（接触传播）,主要见于南 部非洲、阿拉斯加及地中海地区－HBeAg血 清转换发生于青春期前后
பைடு நூலகம்
• 3型：成人期获得性HBV感染（性传播）主要见于发
HBV DNA的检测
• 何种方法最合适尚不能肯定 • >105/mL作为诊断标准是人为的界限
– HBV DNA定量检测尚未标准化 – HBV DNA在病程中可有波动 – 导致肝病进展的HBV DNA域值尚不得而知
• 低水平 HBV DNA的意义不明 • 最低检测水平为105~106的方法(非扩增 法)即可满足需要
治疗原则
• • • • 抗病毒药物应用 免疫调节剂 抗病毒药物联合免疫调节剂 改善肝功能及抗肝纤维化药物
抗病毒药物
• 干扰素
重组干扰素 复合干扰素 长效干扰素
核苷类似物
拉米夫定（Lamivudine)
中药
苦参素 苦参碱
阿德福韦 (Adefovir)
恩替卡韦 (Entecavir)
氧化苦参碱
叶下珠等
• 细胞内半衰期：14h • LdT可抑制HBV、WHV和DHBV的DNA聚合酶， IC50分别为0.46、1.0和0.24 μ M • LdT对人DNA聚合酶无抑制作用 • 对病毒DNA聚合酶抑制的机理仍不清楚
I/II临床试验
• 入选对象：HBeAg+慢性乙肝患者 • 分组:7组，每组7例，LdT与安慰剂的比例为 6:1, 疗程4周 • 剂量25、50、100、200、400、800mg/d
Lamivudine Resistance
• 基因型耐药率 1年：14%~32%；2年：38% 3年：49%； 4年：66% • 耐药后继续拉米夫定治疗，仍有一定的疗效 • 耐药后部分病人病情加重 • HBeAg-CHB的耐药率差别很大 1年：0%~27% 2年：10%~56%
第三代核苷类药物
ＡＤＥＦＯＶＩＲ
1. Algranati NE et al. AASLD Annual Meeting. 1999. 2. Modi MW. AASLD Annual Meeting. 2000.
LdT国际多中心临床试验：中期结果分析
目的：评价LDT（Telbivudine）的疗效和安全性 方法：1、5个国家或地区的104病例入选 2、随机、双盲分5组，治疗52周，即 LdT(600mg/d）、 LdT(400mg/d） LdT(600mg/d）＋Lam(100mg/d) LdT(400mg/d）＋Lam(100mg/d) Lam(100mg/d) 结果：1、治疗12周后HBV DNA下降情况(Log) LDT600：4.64; LdT400: 4.34; LdT400+Lam:4.97; LdT600+Lam:5.05; Lam:3.87 2、治疗12周后， 52％含LdT组患者的HBV DNA水 平降至4Log以下；Lam仅为20％ 结论：LdT的抗病毒作用优于Lam Ching-Lung Lai, Hong kong
拉米夫定治疗慢性乙型肝炎疗效
国内 304例 3年疗效结果：
HBeAg 转阴率（转换率） 第1年 18% （14%） 第2年 36% （22%） 第3年 42% （34%） ALT复常率 68% （3年随访）
YMDD变异发生率 71%
拉米夫定（贺普丁）

核苷类似物 2’3’-二脱氧3’-硫代胞嘧啶的左旋镜 像体 与核苷相互作用的人体蛋白质只对右旋 镜像体构型有高度选择性
PEGASYS® 180 mg qw
周一 周二 周三 周四 周五 周六 周日
0.5 mg/kg qw 1.0 mg/kg qw 1.5 mg/kg qw
30 浓度 (ng/mL) 25 20
15
10 5 0 0 24 48 72 96 120 144 168 时间（小时）
Modi MW. AASLD Annual Meeting. 2000.
慢性病毒性肝炎治疗—— 现状与展望
复旦大学附属华山医院 邬祥惠
乙型肝炎的流行病学现状
• 在亚洲、非洲、中东和太平洋岛屿， HBV的慢性携带率可达10%~20%， HBV感染大多数在婴、幼儿期获得 • 在欧洲HBV的慢性携带率为2%~5%， 围生期 获得的HBV仅占1/5 • 全球约有3亿以上HBV慢性携带者,其 中, 中国约有1.2亿慢性HBV携带者
拉米夫定治疗失败者再用entecavir治疗
目的：了解entecavir对拉米夫定治疗无效或有YMDD变异者的疗效 方法：181例拉米夫定治疗无效或有YMDD变异者(87%)分为4组， 分别接受 entecavir 0.1mg、0.5mg、1mg和拉米夫定100mg治 疗，监测ALT、 HBV DNA水平和YMDD变异 结果：1、4组48周的ALT复常率分别为43％、59%、68％和6%(p<0.001 ） 2、4组48周的HBV DNA水平（Log10)分别下降2.87、4.46、5.11 和1.41（p<0.001） 3、无新的变异发现 4、无明显副作用 结论：1、拉米夫定治疗无效或有YMDD变异者再用entecavir ，仍有明显 疗效 2、 entecavir 1mg为最佳剂量 Ting-Tsung Chang, 台湾
• 无严重不良发生 • 在400和800mg组，HBV DNA下降3.6～4 log,优于其它核苷类似物的1.5～2.9log(包括 lamivudine, adefovir, entecavir) • 停药后HBV DNA恢复至治疗前水平
IIb期随机、双盲国际多中心临床试验
• 入选对象：HBeAg+慢性乙肝患者107例 • LdT400或600mg/d、Lam100mg/d治疗52周， 随访16周,分为5组 12周结果 • HBV DNA下降4.34 (400mg)和4.64 log (600mg), lamivudine组3.87 log • 联合组分别下降4.97 log 和5.05 log • 含LdT组，ALT复常率高 • 剂量600mg/d最为适合 • 试验结果仍在分析中
不同人群HBV 血清标志物的流行率（％）
人群 HBsAg 出生于流行区者 13 男性同性恋（MSM） 6 注射毒品（IDU） 7 透析病人 3～10 HIV感染者 8～11 孕妇 0.4～1.5 家庭内/性接触 3~6 所有标志物 70～85 35～85 60～80 20～80 89～90 30~60
慢性乙型肝炎治疗的目的
阻止病毒复制
改善长期临床预后
阻止肝脏损害的进展
发展到肝硬化
预防乙型肝炎病毒 (HBV)相关的 肝细胞癌发生
延长生存期
减轻肝脏炎 症坏死病变