毒理学基础名词解释：急性毒性（acute toxicity）：是指机体（实验动物或人）一次或24小时内接触多次一定剂量外源化学物后在短期内所产生的毒作用及死亡。

蓄积：化学毒物的吸收速度超过代谢与排泄的速度，以相对较高的浓度富集于某些组织器官的现象。

致突变性（mutagenicity）：指引起遗传物质发生突变的能力，在一个试验群体中突变率可以定量检测。

致突变作用（mutagenesis）：广义概念是外来因素，特别是化学物引起细胞核中的遗传物质发生改变的能力，而且此种改变可随细胞分裂过程而传递，突变是致突变作用的后果，包括基因突变和染色体畸变。

突变（mutation）：遗传结构本身的变化即引起的变异称为突变。

突变实际上是遗传物质的一种可遗传的变异，可分为自发突变和诱发突变。

自发突变是在未知因素作用下、在自然条件下发生的突变，发生率低、发生过程长，与物种进化有关；诱发突变是指认为的造成突变。

遗传毒性（genetic toxicity）：指对基因组的损害能力，包括对基因组的毒作用引起的致突变性及其他各种不同效应。

遗传毒理学（genetic toxicology）研究化学性和放射性物质的致突变作用以及人类接触致突变物可能引起的健康效应。

基因库（gene pool）：指某一物种在特定时期中能够将遗传信息传至下一代的处于生育年龄的群体所含有的基因总和。

遗传负荷（genetic load）：指一种物种的群体中每一个携带的可以传给下一代的有害基因的平均水平。

化学致癌作用（chemical carcinogensis）：是指化学物质引起或诱导正常细胞发生恶性转化并发展成肿瘤的过程，具有这类作用的化学物质称为化学致癌物。

发育毒理学（developmental toxicology）：研究出生前暴露于环境有害因子导致的异常发育结局及有关的作用机制、发病原理、影响因素和毒物动力学等。

胚胎毒性：分为胚体毒性和胎体毒性或胎儿毒性。

❀胚体毒性（embryotoxicity）：外源性理化因子对孕体着床前后直到器官形成期结束时的有害影响叫~。

❀胎体毒性或胎儿毒性（fetoxicity）：对孕体器官形成期结束以后的有害影响叫~。

发育毒性（developmental toxicity）：指出生前后接触有害因素，子代个体发育为成体之前诱发的任何有害影响。

母体毒性（maternal toxicity）：是指化学毒物对妊娠母体的有害效应，表现为增重减慢、功能异常、临床症状甚至死亡。

在发育毒性试验中常用母体增重减缓和死亡率来表示。

管理毒理学（regulatory toxicology）：是现代毒理学的重要组成部分，管理毒理学包括收集，处理和评价流行病学和实验毒理学数据，以及基于毒理学针对化学物有害效应保护健康和环境的决策。

参考剂量（RfD）和参考浓度（RfC）：为日平均暴露剂量或浓度的估计值，人群终生暴露于该水平，预期发生非致癌或非致突变的有害效应的危险度可以忽略。

基准剂量（BMD）：是依据动物试验剂量-反应关系的结果，用统一的统计学模式求得的引起一定比例（通常定量资料为10%，定性资料为5%）动物出现阳性反应剂量的95%可信限区间的下限值。

第五章毒作用影响因素★毒作用影响因素有：1）毒物因素，包括化学结构，理化性质，不纯物和毒物进入机体的途径。

2）机体因素，包括物种间遗传学的差异，个体间遗传学的差异，机体其他因素对毒性作用敏感性的影响。

3）暴露因素，包括暴露剂量与内剂量，暴露途径，暴露持续时间，暴露频率等。

4）环境因素，包括气象条件，季节或昼夜节律，动物笼养。

5）化学物的联合作用，如相加作用，协同作用，拮抗作用等。

★4化学物的联合作用：同时或先后接触两种或两种以上外源化学物对机体产生的毒性效应被称为联合作用。

分为：非交互作用和交互作用。

⑴非交互作用：包括相加作用和独立作用。

⑵交互作用（interaction）：包括协同作用、加强作用和拮抗作用。

第六章外源化学物的一般毒性1一般毒性包括：急性毒性、重复剂量毒性、亚慢性毒性和慢性毒性作用；特殊毒性包括：致畸、致突变、致癌。

★贮存库在毒物的作用后果上具有双重毒理学意义：有利方面：有利于减轻或缓解急性毒性作用；不利方面：是慢性毒性作用的物质基础，可能导致慢性中毒的发生；在再次接触相同作用机制的毒物时，可能导致毒性作用的叠加，对机体产生更为严重的后果。

★LD50毒理学意义：LD50标准化药物毒性作用强度，评价药物对机体毒性的大小，比较不同药物毒性的大小；②计算药物的治疗指数，药效剂量和毒性剂量的距离；③为后续的重复给药毒理学试验剂量的选择提供参考；④通过比较不同途径的LD50值，获得生物利用度的信息；⑤试验结果可用来推测人类的致死剂量以及中毒后的体征，为临床毒副反应提供检测参考LD50局限性，主要表现在以下几个方面:①评价新药或化学物时LD50值给予有效的信息较少，实用性有限；②LD50值的波动性很大，影响因素很多，即使对于同一药品所得出的结果差别也较大；③物种差异对LD50影响大；④经典急性毒性试验消耗的动物量大，一次试验至少需要30~50只动物。

第七章外源化学物致突变作用★1外源化学物致突变的类型：基因突变、染色体畸变、染色体数目改变。

（1）基因突变：指基因中DNA序列的改变，限制在一特定的部位，也称为点突变。

❀类型：碱基置换（转换、颠换）、移码突变。

A ①转换：嘌呤置换嘌呤或者嘧啶置换嘧啶；颠换：嘧啶换成嘌呤或者嘌呤换成嘧啶；②结果：转换和颠换对生物损害的后果取决于其在蛋白质合成过程中的错义密码和无义密码的多少。

有四种结果：同义突变：指基因序列的改变没有改变基因产物氨基酸；错义突变：碱基序列的改变引起了产物氨基酸类型的改变；无义突变：某个碱基的改变是代表某个氨基酸的密码子变为蛋白质合成的终止密码子，导致多肽链在成熟之前终止合成的改变；终止密码突变：mRNA上的终止密码自转变成一个氨基酸密码子，试合成肽链延长到第二个终止密码子结束。

B移码突变：指发生一对或几对(3对除外)的碱基减少或增加，结果为从受损点开始碱基序列完全改变，形成错误的密码，并转移成为不正常的氨基酸，较易成为致死性突变。

（2）染色体畸变：指染色体结构改变，是指遗传物质大的改变，一般可用光学显微镜检查适当细胞有丝分裂中期的染色体来发现。

❀畸变涉及在染色复制体中两条染色单体中的一条，，称为染色单体型畸变；涉及两条染色单体称为染色体型畸变。

❀染色体结构异常是染色体或染色单体断裂所致，染色体结构异常的结构类型：缺失、重复、倒位、易位（最常见相互易位）。

（3）非整倍体和多倍体：非整倍体和多倍体细胞的染色体数目不同于正常的染色体数目，或称为基因组突变，即基因组中染色体数目的改变。

2外源化学物致突变作用的机制：诱导基因突变和染色体突变的主要靶分子为DNA，而诱导非整倍体和多倍体的靶部位常是有丝分裂和减数分裂的成分（纺锤丝）（1）引起突变的DNA变化：碱基损伤和DNA链受损。

①碱基损伤❀碱基错配：烷化剂所致甲基损伤表现为错配和DNA二级结构改变。

烷化作用指烷化剂提供甲基或乙基等烷基与DNA共价结合的过。

鸟嘌呤的O-6位被烷化常引起碱基错配，由原来的G：C转换为A：T，并常诱发肿瘤。

DNA二级结构改变：鸟嘌呤的N-7位发生烷化后可导致鸟嘌呤从DNA链上脱落，称为脱嘌呤作用，致使在该位点上出现空缺，形成AP位点。

DNA N位烷基化也可引起染色体畸变。

❀平面大分子嵌入DNA链：嵌入剂代表物：联苯胺、吖啶类、多环芳烃，要求有平面多环结构，长度为6.8×10－2 nm。

❀碱基类似物取代：碱基类似物在细胞周期的DNA合成期（S）期于正常的碱基竞争，发生碱基置换，常见的例子是：5溴脱氧尿嘧啶核苷取代胸腺嘧啶，二氨基嘌呤取代鸟嘌呤。

❀碱基的化学结构改变或破坏：氧化作用改变核酸中核苷酸的化学组成，起作用于DNA的复制无关。

②DNA链受损❀二聚体的形成：细胞或机体→紫外线刺激→DNA发生化学变化→环丁烷嘧啶二聚体和（4-6）光产物→阻止DNA复制，引起细胞的死亡。

❀DNA加合物的形成：是活性化学物与细胞大分子之间通过共价键形成的稳定复合物，通常很难用一般的化学或物理方法使其解离，可活化癌基因，影响调节基因和抑癌基因的表达。

❀DNA-蛋白质交联物DPC形成：是致突变物对生物大分子物质的一种重要的遗传损害，也是一种稳定的共价结合物，一旦形成对DNA构象与功能产生严重影响，原因是与DNA交联的是核蛋白，核蛋白是维持DNA构象的重要成分，并参与DNA复制与转录的调控，故DPC出现将造成突变。

3外源化学物致突变作用的后果：⑴生殖细胞突变：生殖细胞突变的后果可分为致死性突变和非致死性突变，又可分为显性与隐形。

❀显性致死性突变使精子不能受精，或合子在着床前死亡或着床后早期胚胎死亡（流产与死胎、胚胎综合征）。

隐形致死需纯合子或半合子才能出现死亡，杂合子不出现死亡（生育功能障碍）。

❀非致死性突变，显性遗传将造成下一代遗传病发生率增加或新病种出现；隐性遗传则增加下一代基因库的遗传负荷（生育功能障碍、遗传性疾病、基因负荷）。

致死性突变将导致死胎，影响后代的数量；非致死性突变主要影响后代质量。

⑵体细胞突变：后果有良性肿瘤（动脉硬化）、恶性转化（癌变）、细胞衰老、已分化的胚胎细胞受损（流产与死胎）、未分化的胚胎细胞受损（功能或结构畸形、流产与死胎）。

4机体对致突变作用的影响：Ⅰ机体修复DNA损伤的机制可分为：损伤耐受机制和修复机制。

⑴损伤耐受指DNA遗传可绕过那些阻止其复制的DNA损伤。

⑵DNA损伤的修复类型：直接修复、切除修复、错配修复、双链断裂修复、交联修复，直接修复、切除修复常见。

①直接修复：指引起DNA损伤的反应为可逆性的（光修复）。

❀光复活：参与反应的酶为光裂合酶，是一种依赖光的过程，主要针对紫外线损伤产生的胸腺嘧啶二聚体的修复机制。

❀适应性反应：鸟嘌呤O-6位被烷化，易造成碱基错配，而依赖烷基转移酶作用，将鸟嘌呤O-6位甲基转给蛋白质O6-甲基鸟嘌呤-DNA 甲基化转移酶，从而鸟嘌呤恢复正常的碱基配对特性。

②切除修复：指将损伤或不正确的甲基去除和替换，负责较大范围损伤的修复，可分为核苷酸切除修复和碱基切除修复。

Ⅱ遗传因素对致突变作用的影响：个体因素影响致突变作用有两个方面：①先天性，即遗传因素，也就是遗传多态性；②后天性，主要指不同的生活方式。

一般认为，遗传多态性（代谢酶遗传多态性和修复酶遗传多态性）在个体因素影响致突变作用中其决定性作用。

5致突变试验的观察项目的选择：⑴观察效应终点的类型：将致突变试验的观察终点称为遗传学终点，有①基因突变；②染色体畸变；③染色体组畸变；④DNA原始损伤。

⑵成套的观察项目：关于遗传毒理学成套观察项目中哪些试验可入选的原则有：①选择的遗传毒性试验应包括4种类型的遗传学终点。