癌症病因的最新讨论彼得·迪斯贝格(Peter Duesberg)一个世纪前,两位德国科学家发现,染色体紊乱可能是癌症的直接成因,但这一发现没有得到应有的关注,因为科学界的主流观点认为,基因突变才是引起癌症的真正原因,染色体紊乱只是癌症发生的结果。

随着检测技术的进步,越来越多的发现和证据与主流理论背道而驰,科学家不得不重新审视100年前的那个发现:难道染色体紊乱真是癌症的成因而非结果?撰文彼得·迪斯贝格(Peter Duesberg)翻译胡晨审校李锦军20世纪60年代初,作为一名博士后研究人员,我开始研究癌症。

当时,很多著名科学家都认为,病毒是引发绝大多数肿瘤的罪魁祸首。

因为科学家们发现,一些病毒感染细胞后,会将自身的遗传物质插入细胞的基因组,引起细胞的恶性转化和异常增殖,最终导致白血病等癌症。

那时候,我乐观得近乎于天真,以为只要弄清楚了病毒诱发癌症的分子机制,就能研制出相应疫苗,彻底消灭癌症。

在这场抗击癌症的战役中,我也做出了不小的贡献。

1970年,我和赖明诏 (Michael Lai)、彼得·沃格特(Peter Vogt)合作,从鸟类劳氏肉瘤病毒(avian Rous sarcoma virus)中分离出了一个特殊的基因——src,它很可能就是引发肿瘤的真凶。

几年之后,一些科学家有了进一步的发现,在动物(包括人类)的DNA中,竟然存在一个与src极其类似的基因!一个新的癌症理论模型诞生了:如果受到外界刺激,人类基因组里的src基因发生了突变,它就会像病毒基因一样,拥有强大的致癌能力。

具有潜在致癌能力的基因就像一颗颗“定时炸弹”,埋藏在人类基因组里,随时可能爆发。

它们为自己赢得了一个响亮的名号——“原癌基因”(proto-oncogene),一旦发生突变,原癌基因就会变成癌基因。

过去30年,“关键基因的突变是所有癌症根源”的论调一直统治着学术界,科学界形成了这样一个观点:只需要几个癌基因,就能使正常细胞转化为癌细胞。

但是,包括我在内的很多科学家,花费了30年的时间,都没能找到支持上述观点的证据。

由于深受癌基因模型的影响,科学家只见树木,不见森林:在所有已知的肿瘤中,某些基因的确发生了突变,然而承载着数千个基因的染色体同样伤痕累累——复制失常、屡屡断裂、结构重排甚至整体缺失。

越来越多的证据显示,染色体的混乱状态并非恶性转化的副作用,而是癌症发生的直接原因和推动力,这与主流观点截然不同。

与美国、欧洲的同事一起,我们花了10多年时间探索染色体混乱与癌症的关系。

近年来,我们得到的支持越来越多,不少研究人员经过研究,也得出了相似结论:染色体数目与结构的改变足以引发某种癌症,而单个基因的突变则没有如此强大的力量。

这一理论为癌症的预防、治疗以及前期诊断指明了新方向。

而且,癌细胞和肿瘤表现出的某些特性是癌基因模型无法解释的,但“染色体理论”却能作出比较合理的解释。

谁导致了癌症?每条染色体都是数千个基因的载体,染色体一旦发生改变,就会引发连锁效应:基因数量改变,蛋白质的合成受到影响,细胞机能紊乱,接着转变成恶性细胞,癌症随即发生……为什么我们会提出癌症的染色体理论?部分原因在于,我们一直在思考这样的问题:一个正常的人类细胞为什么是“正常的”,为什么会是“人类的”,到底是哪些生物学特征赋予细胞这样的自然属性?对于染色体,自然界是极端保守的,不会轻易改动。

染色体是一部完整的生命百科全书,每个物种都有一套独特的染色体(即染色体组),对于物种的存在,染色体具有决定性作用,而且它会始终保持稳定。

有性生殖迫使物种的染色体组具有很强的保守性,因为胚胎的发育依赖于染色体的绝对一致性——如果染色体变异,或错误配对,细胞几乎只能选择死亡。

不过,凡事都有例外,唐氏综合征(Down syndrome)就是一个罕见例子。

患有这种疾病的病人,仅仅因为细胞内多了一条很小的21号染色体,就不得不承受先天弱智的痛苦。

相对而言,在动物体内,单个基因经常发生变异,例如单核苷酸多态性(Single nucleotide polymorphisms,SNPs),大部分是DNA序列上单个核苷酸发生的有益突变,这种突变散布在每个人的基因组上,还可以遗传给后代。

癌细胞和正在癌变的细胞都会违背“染色体组稳定”这一自然法则。

正常的人类细胞都是二倍体,因为它们都携带了两套人类所特有的染色体,而癌细胞都是非整倍体的(也就是说癌细胞内的染色体套数不能被1整除),这就是说它们要么多了几条或几段染色体,要么缺失了一些。

由于是非整倍体细胞,癌细胞内的DNA总量有可能比正常二倍体细胞多一倍或者少一半。

在这种情况下,细胞内各种蛋白质的含量将大幅改变,因为编码蛋白质的基因数量会随着染色体的改变而改变:染色体增多,基因数量也增多,反之亦然。

在细胞内,各种类型的酶蛋白相互配合,共同完成着一些重要工作,比如修复DNA、清除受损DNA。

蛋白质数量的严重失衡,将不可避免地扰乱原本协调的工作环境。

这样一来,细胞的内在结构和调控系统就变得不稳定了。

纺锤体(spindle apparatus)是细胞内最复杂、协调最精细的蛋白团队,同时它又最脆弱。

在细胞有丝分裂的过程中,纺锤体的作用是隔开染色体,但非整倍体一旦形成,纺锤体就无法处理多出来的染色体,染色体组就会更加紊乱。

这也可以解释为何在同一肿瘤中,不同细胞会有不同的染色体组合与变异,每个细胞都变得与众不同。

因为本身的不稳定性,肿瘤细胞拥有了更多的自由空间,能够演化出新的特征和行为方式,而不像正常细胞,只能遵从自然规律,按照预先设定的程序,逐步发育出与所属器官或组织相适应的特征。

由于拥有了突变的“特权”,非整倍体细胞变得“桀骜不驯”,开始推卸作为一个细胞应该承担的职责,甚至以牺牲其他正常细胞为代价,大量增殖,独霸一方。

总的来说,癌细胞会变得越来越邪恶。

在癌变的过程中,细胞的大小、形状、代谢方式和生长速度都变得极为异常。

癌症至今仍然是绝症,主要原因就是癌细胞具有极强的变异能力和变化多端的表型。

例如,抗癌药物刚刚消灭了一批癌细胞,具有耐药性的变异细胞会立即填补空缺。

用单种药物对付复杂的癌细胞群体,就等于想用一种药物包治百病;另外一个原因,则是癌细胞具有侵袭周围组织和扩散到全身的“超能力”——也就是医学中的“转移”。

在每一种癌症中,所有恶性细胞其实都来源于同一个病变的母细胞。

在某个肿瘤的绝大多数细胞中,染色体异常的方式非常一致,说明这些细胞有一个共同的来源,科学家由此提出了肿瘤的克隆起源学说。

但正常的细胞为什么会发生变异,它的表型和染色体为什么会变得不稳定,以至于引发致命的肿瘤?科学家需要找到一种理论解释这个问题。

直到50年前,大多数科学家还认为,异常染色体引发了癌症。

这一观点能得到认可,要归功于两位德国科学家。

19世纪末20世纪初,戴维·冯汉泽曼(David von Hansemann)和特奥多尔·博韦里·冯汉泽曼(Theodor Boveri Von Hansemann)在柏林研究癌症时,发现所有癌细胞都含有异常染色体。

仔细观察了海胆胚胎的发育过程后,博韦里推测,染色体是遗传信息的承载体。

因为他发现,在细胞分裂时,如果某些环节出错,导致染色体损伤,或者染色体不能平均分配到两个子代细胞中,细胞就会恶化。

博韦里将这样的畸形胚胎比作肿瘤,1914年,他就预言:某些染色体数量的增加或减少会导致癌症。

但这一理论被冷落了半个世纪之久。

因为以当时的技术条件,无法在癌细胞中检测到染色体混乱的现象。

由于没有观察到染色体改变的一致性,染色体混乱被解释为细胞恶变的结果,是由一种未知因素造成的。

长期以来,一些总被忽略的证据不断提醒科学家,非整倍性在癌症发生和恶化过程中发挥着重要作用。

实际上,细胞的非整倍化程度还可作为评价指标,当医生从人体组织提取一些异常细胞,评估它们的恶化几率时,就需要检测染色体的非整倍化程度。

一旦细胞异常增殖的产物被界定为肿瘤或赘生物时,高度非整倍化就是细胞恶化的象征。

生物技术日新月异,拥有了先进技术的科学家也开始重新思考几十年前的老问题:能否在癌细胞内检测到特异染色体的改变?很多研究人员迫不及待地展开了研究。

甚至连癌基因理论的坚定支持者,在研究肿瘤的非整倍体现象时,也发现染色体改变是恶性肿瘤的驱动力,而某些基因突变则没有这样的作用。

染色体一旦发生改变,似乎就能创造出无数具有新表型的癌细胞,这一现象与过去10年得到的实验数据,激起了我和同事们的强烈兴趣,癌细胞为什么会如此不稳定性,造成染色体混乱的原因又是什么,这些问题的答案,将会让我们真正了解染色体理论。

由果溯因是什么原因造成了染色体的混乱状态?科学家研究了很多癌症患者的癌细胞,发现染色体的改变有一个共同的特点:染色体的数量要么有增加,要么有减少。

这就说明,染色体数量的改变可能就是问题的答案。

我们的研究策略是,收集和分析与基因突变理论最不相符的癌变特点,也就是查看现行理论无法解释的特殊案例,希望能找到更完善的理论法则。

我们最终发现,只用基因突变理论无法阐释的癌症特征有6种,但可以用染色体理论解释。

年龄越大,患癌症的几率越高。

在世界范围内,平均每3人,就有一人遭受癌症的折磨,不过患者一般都超过50岁。

其实,癌症基本上是一种老年性疾病,一旦超过50岁,我们患癌症的几率就会骤然上升。

然而,解释癌症起源的基因突变理论,却预测癌症应该在新生儿中更为普遍。

按照这一理论,大约6个关键基因的突变就能导致癌症,因此很多婴儿可能一生下来就患有癌症。

假设有6个与结肠癌相关的突变基因,婴儿可能从母亲那里继承了3个,从父亲那里遗传了另外两个,这样就很有可能患上结肠癌,因为在亿万个结肠细胞中,某些细胞随时可能获得第6个突变基因,甚至还有婴儿生来就从父母那里遗传了6个癌基因。

然而,结肠癌很少发生在儿童身上。

即使通过基因工程的方法,刻意让小鼠从出生时就带上一组致癌突变,它们患癌风险也不比正常小鼠高。

不过,癌症也有可能发生在小孩身上,尽管几率很小。

比如唐氏综合征和遗传性染色体不稳定综合征(镶嵌斑非整倍性综合症,MVA)患者。

MVA儿童也有严重的智障,他们体内的细胞进行有丝分裂时,纺锤体上的缺陷就会导致非整倍体细胞的产生,随机分布在身体内,1/3的孩子会因此患上白血病或其他癌症。

如果某人生来就是非整倍体,或有发展成非整倍体的倾向,癌症很可能会提前发生。

100年前,博韦里观察到非整倍体胚胎无法存活,最主要的原因可能是非整倍体细胞固有的不稳定性,这可能也是新生儿一般不会患癌症以及癌症不具有遗传性的原因。

致癌物需要很长时间才能导致癌症。

对动物而言,很多化学药品和放射线都是致癌的,它们被认定为职业性或偶发性肿瘤的致病原因。

但即使与最强的致癌剂为伍,可能也要在数年甚至数十年之后才会患上癌症。