【Ａｂｓｔｒａｃｔ】 Ｓｏｍｅ ｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉ０１０９ｉｃａｌ ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｓｋｉｎ ｅｘｉｓｔ ｂｅｆｏｒｅ ｉｎｊｕｒｙ．Ａ ｓｅｔ ｏｆ ｌｏｃａｌ ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｆａｃｔｏｒｓ ｓｕｃｈ鹊ｈｉｇｈ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｇｌｕｃｏｓｅ ａｎｄ ａｄｖａｎｃｅｄ ｇｌｙｃａｔｉｏｎ ｅｎｄ ｐｒｏｄｕｃｔｓ，ｉｍｂａｌａｎｃｅ ｏｆ ＭＭＰｓ／ＴＩＭＰｓ，ａｂｎｏｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ａｎｄ ｄｉｓｏｒｄｅｒ ｏｆ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｒｅａｃｔｉｏｎ，ｌｅａｄ
糖尿病皮肤存在着多种血生化异常以及炎性反 应紊乱，其ＭＭＰｓ（尤其是ＭＭＰ－９、ＭＭＰ－２）表达量的 增加也大多归因于此。转化生长因子一Ｂ可诱导前 ＭＭＰ－９表达，却对其活化无调控作用；肿瘤坏死因 子．仅则可通过下调ＴＩＭＰ．１使得前ＭＭＰ－９的活化 增加，同时仅．１．抗糜蛋白酶可下调前ＭＭＰ一９活 性【ｌ¨。体外培养中发现，高糖以及高同型半胱氨酸 协同上调人ＦＢｓ ＭＭＰ－９表达，显著下调ＴＩＭＰ一１【ｔ６］。
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·综述·
糖尿病皮肤病变及其机制的研究进展
谢晓英严励
【摘要】糖尿病皮肤在未遭遇外源性损伤的情况下即已存在组织学和细胞功能学的异常改变。 由于糖尿病皮肤存在含糖量增高以及晚期糖基化终末产物蓄积、基质金属蛋白酶及其抑制剂的比例 失平衡、生长因子异常、炎性反应等异常改变，导致糖尿病皮肤厚度变薄，皮肤层次减少，结缔组织变 性，细胞形态变异，黏附力及增殖能力Ｆ降，胶原合成紊乱。这种有别于皮肤组织完整性破坏的隐匿 性损害可能是糖尿病皮肤易损或创面形成后难以愈合的重要原因之一。
糖尿病患者ＫＣｓ表面分子也有所改变。研究 发现糖尿病患者角膜上皮细胞黏附松弛，表面整合 素水乎低于正常对照组一』。体外培养糖尿病皮肤 ＫＣｓ町见Ｃｘ４３、Ｃｘ２６两种细胞间隙连接蛋白较正常 皮肤来源的表达量下降引。 ２．２ ＦＢｓ ＦＢｓ是真皮层的主要组成细胞。幼稚的 ＦＢｓ两端突起呈双极纺锤形，核大而淡染。细胞逐 渐成熟后呈星形或梭形，细胞膜不清。真皮ＦＢｓ是 合成和分泌Ｉ、Ⅲ型胶原的主要细胞，其数量及功能 变化影响创伤愈合。
ｄｅｒ”，ｗｈｉｃｈ ｉｓ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｉｍｐａｉｒｅｄ ｗｏｕｎｄ，ｍａｙ ｇｉｖｅ ｒｉｓｅ ｔｏ ｕｌｃｅｒａｔｉｏｎ ｉｎ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｓｋｉｎ ａｎｄ ｂｅ ｏｎｅ ｏｆ ｔｈｅ ｍｏｓｔ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｉｎ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ｉｍｐａｉｒｅｄ ｗｏｕｎｄ ｈｅａｌｉｎｇ．
【关键词】糖尿病皮肤；隐性损害；糖尿病足
Ｒｅｃｅｎｔ ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｏｆ”ｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇ ｄｉｓｏｒｄｅｒ”ｏｆ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｓｋｉｎ ＸＩＥ Ｘｉａｏ—ｙｉｎｇ．蹦ⅣＬｉ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｅｎｄｏ— ｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，Ｔｈｅ Ｓｅｃｏｎｄ Ａｆｆｉｌｉａｔｅｄ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆ Ｓｕｎ Ｙａｔ—ｓｅｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ ５１ ０ １ ２０，Ｃｈｉｎａ
胶原足真皮层的主要成分。高糖环境中，葡萄 糖分子能迅速地与胶原分子中赖氨酸和羟基赖氨酸 的８氨摹反应，发生异常交联及侧链修饰，生成 ＡＧＥｓ，使胶原纤维刚性增加，皮肤韧性下降。１０ｊ。生 长因子及其受体的糖基化使其活性下降，影响下游 的信号转导过程以及效应阶段，造成皮肤潜在 损害：¨１。
此外，由于ＡＧＥｓ具有毒性作用，对细胞周期、 凋亡以及细胞外基质的合成等可造成直接影响。糖 尿病皮肤组织中大量的ＡＧபைடு நூலகம்ｓ可通过激活核因子 （ＮＦ）．ＫＢ通路，上调前凋亡基因表达，使皮肤细胞 周期循环受阻，增殖能力下降，凋亡增加‘１２ｊ。ＦＢｓ 膜上ＲＡＧＥ持续高表达，与ＡＧＥｓ结合引发细胞内 氧化应激异常和转录因子ＮＦ，ＫＢ、激活蛋白（ＡＰ）－１ 激活，这些变化最终激活ＦＯＸＯＩ转录因子以及丝裂 原活化蛋白激酶，信号转导途径诱发细胞凋亡【ｌ ３｜。 上述转录因子的活化进一步增强ＲＡＧＥ表达，引起 持续的细胞损伤和功能紊乱。另外，ＡＧＥｓ可以上 调胰岛素样生氐因子结合蛋白８（即ｒｐ２，结缔组织 生长因子），从而诱导组织纤维化，引起细胞外基质 肿胀，皮肤韧性下降¨川。
糖尿病患者皮肤真皮层亦明显变薄。糖尿病大 鼠真皮层胶原纤细，排列紊乱，Ⅲ型胶原分泌增加， Ｉ、Ⅲ型胶原交织排列，部分胶原口ｒ见变性、断裂，胶 原变性区域町见慢性炎性细胞局灶性浸润一１。
以上糖尿病皮肤组织学改变直接导致了糖尿病 皮肤菲薄，易损性增加，以及糖尿病皮肤伤口难以 愈合。 ２细胞生物学行为改变 ２．１ ＫＣｓ ＫＣｓ是表皮细胞的主要组成部分，呈典 型Ｅ皮样特征，以椭圆形或多边形为主，细胞排列紧
密，轮廓清楚，折光陛好。它的一些表面分子在介导
细胞间黏附、激发炎性及免疫反应、促进创伤愈合等 方面发挥重要作用一ｏ。
糖尿病鼠表皮ＫＣｓ成矮柱状或扁平状，检测细
万方数据
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胞周期提示其增殖能力下降卜２｜。将晚期精尿病大 鼠的皮肤ＫＣｓ培养于正常培养基４８ ｈ后，细胞活力 仍然低于正常大鼠。２｜。糖尿病患者的皮肤ＫＣｓ中 增殖细胞核抗原、ｐ５３蛋白表达更多，表明糖尿病皮 肤组织存在着“隐性修复”的征象。４：。进一步证实 了糖尿病皮肤组织在创伤前就存在一一系列的组织学 和功能学异常。
万方数据
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胞和结缔组织细胞合成分泌¨引。 糖尿病皮肤未受损时ＭＭＰｓ和ＴＩＭＰ的表达已
经存在异常。朱平等¨５ｊ研究发现，糖尿病大鼠皮肤 ＭＭＰ－９明显升高，而其抑制剂ＴＩＭＰ一１却并没相应 增高，二者比值的明显升高使ＭＭＰ－９生物学活性抑 制减弱，导致糖尿病鼠皮肤胶原排列稀疏、肿胀变 性、间距增宽。Ｂｒａｎｄｎｅｒ等¨４１发现糖尿病皮肤 ＭＭＰ－２／ＴＩＭＰ－２比值也明显升高，同样可能是糖尿 病皮肤胶原含量减少，真皮结构变薄的生物学机制 之一。另外，体外培养糖尿病来源的皮肤ＦＢｓ，发现 其ＭＭＰ一１，２，３，９的表达量较正常对照组明显 增加‘３｜。
细胞（ＦＢｓ）。 糖尿病大鼠表皮层厚度明显变薄，层次欠清晰，
部分细胞缺乏复层排列，棘细胞数量明显减少¨１。 随着患病时间延长，其表皮细胞层数减少至一至两 层，棘细胞层、颗粒层明显缺失，细胞形态不均，皮肤 厚薄不一。另外，真、表皮之间的基底层干细胞库逐 渐出现“干涸现象”或（和）细胞功能失调，并随时 间的延长而加重旧－。
正常皮肤表皮与真皮呈犬牙交错的波浪式结 合，二者之间由皋底膜带分隔，层次分明。表皮主要 分为基底细胞层、棘细胞层，颗粒层以及角质层，主 要细胞为角质形成细胞（ＫＣｓ）；真皮层分乳头层和 网状层，主要由胶原纤维和弹力纤维构成，呈编织状 或平行纤维束状排列，主要细胞为成纤维
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３－４１５７．２００９．０６．０１７ 作者单位：５１０１２０广州，中山大学第：附属医院内分泌科
首先，皮肤中某螳蛋白和氨基酸在高糖环境中 发生糖基化，转变为ＡＧＥｓ，导致其生物学特性的改 变和功能受损或丧失。纤连蛋白、层黏连蛋白、玻连 蛋白足细胞中重要的基质成分，不仪作为皮肤组织 的结构支架与细胞紧密接触，而且包含许多在细胞 生长、分化、移行及信息传递中起着重要作用的因 子ｏ ７｜。转变为ＡＧＥｓ后这砦重要功能都会受到损 害，使皮肤组成细胞的黏附、增殖力下降。
ＡＧＥｓ造成的损伤呈时效和量效关系，且不同 修复细胞对高糖和ＡＧＥｓ的耐受力不同，因而随糖 尿病病程进展，不同组织细胞所表现的生物学行为 的改变也有所不同¨１。 ３．２基质金属蛋白酶（ＭＭＰｓ）及其抑制剂（ＴＩＭＰｓ） ＭＭＰｓ是一组ｚｎ２＋依赖的内肽酶，是降解细胞外基 质的一类重要蛋白水解酶，其表达量异常是糖尿病 皮肤创伤难愈的苇要原囚。目前发现该家族有三十 多个成员，可由皮肤全层细胞以及多种炎性反应细 胞分泌。ＭＭＰｓ的活性可从基因转录水平、酶原的 活化激活和内源性抑制剂抑制３个水平进行调节。 ＴＩＭＰｓ共有４个成员，是ＭＭＰｓ的内源性抑制剂，通 过与ＭＭＰｓ的催化区可逆性结合，抑制ＭＭＰｓ的活 性。其具有抑制细胞外基质更新、抑制血管化、促细 胞分裂、改变细胞形态等生物学功能，主要由巨噬细
ｔｏ ｔｈｅ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｓｋｉｎ ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ ａｎｄ ｌａｙｅｒ，ｄｅｎａｔｕｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅ ｔｉｓｓｕｅ，ｖａｒｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｅｌｌ ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙ， ｄｅｃｌｉｎｅ ｏｆ ｃｅｌｌ ａｄｈｅｓｉｏｎ ａｎｄ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ａｂｎｏｒｍａｌ ｃｏｌｌａｇｅｎ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ．Ｔｈｉｓ ｋｉｎｄ ｏｆ”ｕｎｄｅｄｙｉｎｇ ｄｉｓｏｒ＝
与正常大鼠相比，糖尿病大鼠ＦＢｓ呈类圆形、铍 缩、圆锯齿状的异常形态，同时细胞间黏附力及连接 减弱。１ｊ。体外培养发现糖尿病鼠来源的ＦＢｓ迁移 能力下降７５％Ｈ１。
糖尿病真皮组织中ｐ５３水平增高而Ｂｃｌ－２水平 减低，糖尿病鼠真皮ＦＢｓ凋亡明显增加【４１。长病程 糖尿病皮肤中ＦＢｓ有“自我更新”的要求，启动了增 殖周期，但由于某种原因使其不能有效进入Ｇ／Ｍ 期；短病程糖尿病组未见明显改变旧Ｊ。
【Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ】Ｄｉａｂｅｔｉｃ ｓｋｉｎ；Ｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇ ｄｉｓｏｒｄｅｒ；Ｄｉａｂｅｔｉｃ ｆｏｏｔ
（Ｉｎｔ Ｊ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ，２００９，２９：４１７４２０）
糖尿病足是指与下肢远端神经异常和不同程度 的周围血管病变相关的足部感染、溃疡、和（或）深 层组织破坏，其机制除了下肢血管与神经病变、继发 感染等因素外，皮肤组织本身的改变也越来越受到 关注。在组织结构完整性尚未遭到破坏时，糖尿病 皮肤即已存在异常改变，这种改变有别于皮肤完整 性破坏的外源性损害，亦有别于血管神经病变所致 的继发性损害，而是皮肤自身组织学和细胞功能学 的内源性损伤。１ Ｊ。主要包括皮肤组织学改变，细胞 生物学行为改变，以及局部皮肤组织某些网子的改 变。本文将从以上几方面对该现象及其相关机制进 行综述。 １皮肤组织学改变