脑的发育与可塑性苏州大学医学院生理学教研室医学心理学教研室徐斌“脑科学与认知科学主要研究方向:……脑发育、可塑性与人类智力的关系，…… ”脑的进化●单细胞动物(无神经)●腔肠动物(神经网) 多细胞动物(无脊椎动物)●环节动物(神经节)[神经系统中轴化]●昆虫(头节发育)●鱼类(脑的形成) [神经系统脑化](脊椎动物)●两栖类●爬行类脑的发展●鸟类●哺乳类●灵长类●人类●脑重/体重比增大;前脑扩展;[机能皮质化]不同动物进化中皮质%的变化●种类新皮质旧皮质古皮质间皮质●刺猬32.4 29.8 20.2 17.6●兔56.0 14.0 23.0 6.2●低等猴85.3 2.8 8.7 3.2●黑猩猩93.3 1.3 3.3 2.1●人95.9 0.6 2.2 1.3不同动物进化中皮质%的变化新皮质中联合皮质的增加灵长类大脑皮质各区表面与整个皮质的比例变化边缘区中央前区枕区颞区下顶区额区●长尾猴 4.2 8.3 17.0 17.0 0.9 12.4●●类人猿及猩猩 3.1 7.0 21.5 18.6 2.6 14.5●人 2.1 8.4 12.0 23.0 7.7 24.5灵长类大脑皮质各区的比例变化脑的发育(一)神经管的形成●约在胚胎第18天,神经系统开始形成,由神经板→神经沟(两侧为神经褶)→约第22天开始融合,在第23-24天成神经管。
●人的神经系统早期发生(上:纵切面;下:横切面)脑的发育(二)脑的形成脑的发育4周时为3脑泡(前、中、菱);6周时发育成5脑泡;随后前脑泡分为两个端脑泡,位于其间的前脑形成间脑;菱脑泡向两侧扩张,形成小脑,中间为脑桥。
脑的发育(三)神经元的生长与发育神经元发育过程●增殖●迁移●分化●髓鞘化●突触形成神经元存活的决定因素:靶细胞信号的调节● 1. Detmiler,S .& Hamberger,V.于20世纪20-30年代发现:移植两栖类肢芽可使背根神经节内感觉神经元数增加,除去肢芽,神经元数明显减少;当时认为是靶细胞影响感觉神经细胞增殖与分化;40年代后,Levi-Montalcini,R. & Hamberger,V.发现,去肢芽使本来要长到肢芽的感觉神经元死亡; 由此而发现靶细胞的调节影响和神经生长因子(nerve growth factor,NGF) 。
● 2. 神经营养素(neurotrophins,NTS)是一组促神经元存活作用的分泌因子。
除NGF外,目前在哺乳动物还分离出脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factors,BDNF), NT3和NT4/5 。
神经营养素主要的信号受体是酪氨酸激酶家族受体trkA, trkB, trkC 。
NGF与trkA 作用; BDNF和NT4/5与trkB作用;NT3与trkC作用。
3.其它促神经元存活的蛋白质有TGFβ家族成员,白介素6相关细胞因子,成纤维细胞生长因子等。
4.去除NGF及其受体导致神经元死亡脑的可塑性(plasticity)一、生活经历的影响1.用脑成像技术研究,比较音乐工作者(演奏小提琴)与对照(不练习乐器者)的左、右手的拇指及小指皮质代表区。
结果:●(1)乐手的右手手指及左手拇指的皮质代表区与对照者相等;●(2)乐手的左小指皮质代表区明显较大;●(3)自幼练琴者，其左小指代表区明显大于练琴较晚者。
(T.Elbert et al, 1995)2. 盲人以一根手指摸读盲文，则该指的皮质代表区就扩展。
(Barinaga，1992)3.在工作日测量盲文出版社校对员食指的代表区要大于假日。
(Pascual-Leome，1995)4. 音乐家对纯音刺激的脑磁图反应是不从事音乐者的一倍。
随后的MRI检查发现专业音乐家的右侧颞叶皮质的一个区比对照大30% 。
(Schneider等2002)5. Maquire等（1997,1998）用脑成像技术研究出租车司机与驾驶导航(navigation)相关的脑区（海马）发现，海马后部大于对照，右后海马的容积与驾龄呈正相关。
说明，出租车司机的脑结构改变是获得性的，而不是天生的。
6.手术离断猴前臂的传入通路，则相应皮质代表区逐渐发生功能转移，对触摸动物的面部起反应。
(Pons等，1991)7.用激光束点状毁损猫视网膜，受损眼的视皮质区对周边的视觉信息起反应。
以上研究提示:健康成人(及动物)的脑具有因环境需求引起局部可塑性变化的能力。
二、年龄影响脑的可塑性●“Kennard原则”(1938)是:“年轻脑受损后的恢复要优于年老脑”。
1. 10天龄大鼠的杏仁核受损,恢复良好; 而40天龄大鼠受损时,恢复就较差。
2. 2岁幼儿左半球皮质全部丧失以后，随着右半球的发育，可以发展某些语言功能,而成年人有类似损伤则语言难以恢复。
年轻脑的可塑性虽然优于年老的脑; 但是,它对外界干扰有易感性。
二、脑损伤恢复中的几个可塑性问题(一)神经功能联系不能(diaschisis)“神经功能联系不能”是指一些神经元受损后，另一些相关神经元活动降低的现象。
如大脑皮质运动受损,可引起小脑的活动减低; 下丘脑受损可使大脑皮质活动减退。
临床实践发现，如果脑损伤后的行为缺陷属于“神经功能联系不能”引起,则“感觉通路助力催醒作用” 将有助于促进功能恢复。
（二）感觉通路助力催醒作用媒体报道,我国“每年新增10万植物人”;有的医疗机构报道,使用感觉通路助力催醒作用,促醒率超过60%。
但处于“持续性植物状态” (persi stent v.s.) 的真正的“植物人” 难以催醒;哪些被催醒的其实不属于“植物人”而是“植物状态”(vegetative status)的患者(可持续3、6、12个月)。
(江基尧：《文汇报》2005,03,13) 感觉通路“助力催醒治疗”(包括频繁、高强度的多种感觉刺激、肢体力量训练等)理论基础:昏迷患者的大脑可以接受经感觉通路传入的外界刺激信息,有助处于“休眠”状态的功能恢复。
治疗的感觉通路及作为〝助力〞的刺激:(1)视觉:取坐位以加宽视野，用明亮的图画、照片或伤前喜好的电视节目。
(2)听觉:为防止感觉的适应,因此,声音剌激要强、不规则。
音乐治疗是特护病房的常规。
(3)味觉:用醋、柠檬汁、芥末、酱油、辣椒、盐作刺激物;可通对面部表情来辨别。
(4)嗅觉:用薄荷油、桉叶油、蒜、强烈香水。
(5)触觉:洗头、洗澡、磁性衣服、沙鞋。
(6)运动觉:对身体状况许可者改变体位、活动肢体。
(二)侧支芽生(sprouting)(三)去神经超敏性(supersensitivity)切断神经，突触后靶细胞对该神经递质的敏感性增加,称为“去神经超敏性” 。
超敏的原因包括受体数的增加以及受体效能的增加(可能是第二信使系统的改变)。
典型的实验是用6-OHDA毁损DA能神经元制造的“旋转模型” 。
(四)重组感觉代表区(reorganized sensory representations)●前述生活经历能改变大脑皮质的连接表明:●1. 经常使用可使感觉皮质扩大。
●2.缺乏传入信息的皮质代表区可被邻接部位的信息接管。
●3.截肢患者的幻肢感是皮质代表区对CNS不同部位变化的反应。
在截肢后，脑可以发生更为广泛的重组●幻肢(phantom limb)现象，是指截除肢体(或器官)后引起的被截除肢体(或肠、乳房、阴茎等器官)的感觉(临床上关注的是剧烈疼痛)，这种幻肢感觉有时只存在数天或数周，但是也可能持续存在。
在20世纪90年代前，无人知道其原因，大多数人认为，这是肢体残端引起，甚至于再度作截肢术来企图消除幻肢感觉。
但现代科技证明，脑的躯体感觉区的重组愈大则幻肢感觉愈明显。
(Flor等，1995)●Aglioti等(1997) 在一例手截除患者发现, 刺激面部引起1, 2, (3、4), 5指的幻觉;刺激肩部引起1, 2,3, 5指的幻觉。
在研究人员指出这是由于面、肩部皮质区的神经伸向幻肢的皮质区(重组) 之前,患者弄不明白,为何接触面部会引起幻肢觉。
●Ramachandran & Blakeslee ( 1998 )报导:两名截肢患者在性唤起时,有脚的幻肢感。
其中一例报告,在体验快感时,不仅在生殖器,也在幻肢。
这说明,生殖器的皮质代表区的神经元延伸到“去传入”的截肢皮质,进行接管(皮质机能定位图上,生殖器的皮质代表区与脚的皮质代表区相邻) 。
●Lotze et al(1999)报导:截肢者们学会使用义肢后,他们的幻肢觉逐渐消失。
●Giraux et al(2001)报导:一名手截除者,其手代表区部分被面部感觉替代;但当他接受手移植后,其皮质又逐渐转换成手感觉。
三、.耳蜗植入病人的可塑性耳蜗植入(cochlear implant,CI)的目标是为了完善听觉以获得语言交流的能力。
对这种病人既可研究听皮质的“去传入”及“跨模式接管” (cross-modal takeover);又可探索语言系统网络重建过程中的脑可塑性问题。
近年来,对成年CI病人作了些研究。
病人分为语言关键期前耳聋(pre-lingual deaf)及语言关键期后耳聋(post-lingual deaf)两种。
简称pre-ld及post-ld 。
(一)Pre-ld的可塑性1、.与听力正常者相比, pre-ld的“围外侧裂区” (peri-Syrvian region,正常时负责对听觉及语言加工)被其它感觉模式接管;主要原因是语言发育期间,听觉输入的缺失。
2、pre-ld成人使用符号●语言(如手语)时,被激活的不仅是视区,还有两侧颞上回(与语言理解有关)。
3、pre-ld的听觉剥夺,使视觉作业增强(与正常人比,视皮质的诱发电位大、反应时短)。
4、.pre-ld的一级听区能检出来自CI的刺激, 但不能理解言语。
因为言语理解要由听联合皮质去募集其它认知加工脑区的活动。
5、在与post-ldCI及正常听力者对比时发现，pre-ldCI的二级听区及听联合皮质对言语引起的活动一直低下。
由于CI对pre-ld的言语理解能力无明显改善,现已不再植入。
(二)Post-ld的可塑性1. post-ldCI后一周内PET扫描显示,听刺激在一级听皮质产生非特异性皮质活动(对任何声刺激都引同样反应);这一点与病人此时不能区别言语和噪音一致。
2. CI后不久,言语刺激的特异反应出现在二级以上的高级听皮质,这对语言系统的可塑性重组有意义;但其反应型式(指募集的脑区)与听力正常的对照组不同。
(三)CI后的可塑性1. 听皮质的重组●方法:用PET比较同一病人CI后一周内及一年后对言语及噪音刺激(以静息基线作对比) 反应的脑扫描资料。
一周内:言语和噪音刺激都使大脑皮质普遍激活，未见言语相关脑区特异反应活动;一年后:激活反应向听区集中，言语刺激在CI对侧的听皮质有募集反应;6名完全康复者，言语刺激只激活右侧颞上回的经典言语区(其中2人是CI左耳),皮质激活类型与正常无异。