胆红素水平升高的处理
NCI-CTC分级
0 1 2 3 正常范围 > ULN-1.5×ULN > 1.5 - 3.0×ULN >3.0 - 10.0×ULN 无需处理
达希纳®剂量应降低至每日一次，每次400mg 或 停药
4
> 10.0×ULN
ULN：正常范围上限
• 在A2101研究中，达希纳®导致的高胆红素多表现为自限性
1. JHM Kantarjian, et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), Nov 2009;114:1129. 2. M. J. Mauro, et al. 2008 ASCO Annual Meeting; Abstract #7009. 3. abbour et al. Blood 2008;112:1103.
• 对于严重血液学不良事件无法耐受的患者，首先考虑暂停治疗
• 严重血液学不良事件，可考虑输注血小板、G-CSF
TASIGNA® Basic Prescribing Information, Oct. 2006 Hao Jiang . Oncology Times. 2011.
7
达希纳®二线治疗CML-CP时，非血液学不良事件发生率低
13
脂肪酶水平升高的处理
NCI-CTC分级
0 1 2 3 4 正常范围 > ULN-1.5×ULN > 1.5 - 2.0×ULN >2.0 - 5.0×ULN > 5.0×ULN 达希纳®剂量应降低至每日一次，每次400mg或停 药 无需处理
脂肪酶水平升高的处理
ULN：正常范围上限
• 建议达希纳®慎用于有胰腺炎病史的患者
8
推荐的非血液学不良事件处理方法
不良事件
皮疹 瘙痒 恶心 头痛 乏力 便秘 腹泻
处理方法
局部或全身抗组胺药、局部或全身皮质类固醇治疗 抗生素、抗组胺药、局部类固醇、保湿霜和保湿乳 抗酸药、质子泵抑制剂、止吐药 对乙酰氨基酚和非甾体类抗炎药（NSAIDS） 精神兴奋药、运动和静养休息 通便药、泻药、增加膳食纤维的摄入 止泻剂、调理饮食
14
QTc延长是所有TKI的心脏毒性表现之一
QTcF间期变化
QTcF平均延长 QTcF自基线处的变化>60 毫秒 QTcF延长＞500 毫秒
伊马替尼
8 毫秒 — 0.4%
达希纳®
5-15 毫秒 4% 1%
达沙替尼
3-6 毫秒 3% 0.7%
• 野生型ABL抑制易引起QTc间期延长，这是所有TKI的共同特征
20%
0%
12.2% 11.0%
14.6% 8.5%
血小板减少
中性粒细胞减少
贫血
Data on file. Novartis
6
血液学不良事件管理方案（慢性期）
达希纳®起始剂量 400 mg 每日两次 ANC <1×109 /L，或 血小板<50×109/L 暂停达希纳®治疗 2周内 2周内恢复 ANC >1×109/L或血小板>50×109/L 重新恢复达希纳®治疗剂量至 400mg 每日两次 ANC<1×109/L或 血小板<50×109/L持续时间大于2周 降低达希纳®治疗剂量至 400mg 每日一次重新治疗
Kantarjian HM, et al. Blood. 2009;114(22):464 [abstract 1129] (poster).
5
达希纳®用于中国CML-CP患者，血液学不良事件 发生率更低
ENACT 中国CML-CP（n = 82）
80%
60%
患者百分比
所有级别
3/4 级
40%
29.3% 23.2%
<1
<1 NA 0
达希纳®治疗CML-CP和AP患者药物相关性非血液学AE多为轻中度， 3/4级AE少见
Kantarjian HM, et al. 2009 ASCO Annual Meeting; Abstract #7029. le Coutre P, et al. 2009 ASCO Annual Meeting; Abstract #7057.
• 绝大多数患者无需停药，继续以相同剂量治疗可自发降低或恢复至正常范围
NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events v 3.0（CTCAE）. Data on file. Novartis TASIGNA® Basic Prescribing Information, Jul. 2009. 达希纳®中国产品说明书（2011）
80% 患者百分比 60% 40% 20% 0% 贫血
3/4级血液学不良事件 中位持续时间 (天) 3/4级血液学不良事件 中位发生时间 (天)
53%
53% 31% 11%
中性粒细胞减少
15 60
58%
所有级别 3/4级
30%
血小板减少
22 42
8 85.5
• CML-CP患者3/4 级血液学实验室异常持续时间短且易处理
Tanaka et al. J Clin Oncol 26: 2006 (June 20 supple; abstr 3095). TASIGNA® Basic Prescribing Information, Oct. 2006.
4
达希纳®二线治疗CML-CP时，血液学不良事件发生率低， 持续时间短暂
达希纳®的胆红素升高非肝损伤所致
单葡萄糖醛酸酯
多耐药相关蛋白2 非结合胆红素 双葡萄糖醛酸酯
• 达希纳 ® 会降低UGT1A1活性，从而导致高间接胆红素血症，多数病例ALT和 AST无显著升高，说明并非肝细胞损伤导致
Data on file. Novartis.
11
大多数达希纳®导致的胆红素水平升高无需处理
CP （N=321） 所有AE （%） 皮疹 瘙痒 恶心 乏力 31 26 25 20 3/4级AE （%） 2 <1 <1 1 AP （N=137） 所有AE （%） 21 18 9 9 3/4级AE （%） 0 0 <1 <1
头痛
腹泻 呕吐 便秘
18
12 13 13
2
2 <1 <1
8
9 NA 9
达希纳®与伊马替尼交叉不耐受发生率低
原因 （n = 95§）
非血液学AEs 皮疹/皮肤AEs 体液潴留 腹泻 ALT升高 AST升高 肌痛/关节痛 血液学AEs 贫血 中性粒细胞减少 血小板减少
伊马替尼3/4级AE或 持续存在2级AE N（%）
60（63） 28（29） 18（19） 12（13） 3（3） 4（4） 10（11） 30（32） 3（3） 9（10） 25（26）
消除
• 7天内约可排泄超过所给药物剂量的90% ，主要从粪便排泄 • 消除半衰期约为17小时
TASIGNA® (nilotinib) Summary of Product Characteristics. Basel, Switzerland: Novartis Pharma AG; September 2007.
达希纳(尼洛替尼)毒副反
应及处理
TAS1470712
1
达希纳®：强效精准的新一代TKI
• 商品名：达希纳®
• 剂量/剂型：
– 200mg x 112粒/盒
• 用法用量：400mg BID，间隔12小时给药 • 饭前至少1小时之前或饭后至少2小时之后服用
TASIGNA® (nilotinib) Summary of Product Characteristics. Basel, Switzerland: Novartis Pharma AG; July 2009.
12
ENACT研究：3/4级脂肪酶水平升高发生率低
发生3/4级脂肪酶水平升高 的患者百分比
所有人群（n=1422）
中国人群（n=82）
• 达希纳®治疗发生的脂肪酶水平升高，一般为轻度，一过性且易于管理
• 因脂肪酶水平升高或胰腺炎导致的治疗中断为1%（4例），发生率低
Shen Z, et al. Haematologica. 2009;94(s2):348-349. TASIGNA® Basic Prescribing Information, Oct. 2009.
Nicolini FE, et al. J Clin Oncol. 2008;26(15s):386s. Nicolini F, et al. Haematologica. 2008;93(s1):53.
16
推荐的QT间期延长处理方案
心电图QTcF>480 ms
暂停用药, 如果血清钾和镁水平低于正常 低限，把钾、镁补充到正常水平 2周之内QTcF<450 ms且在基线值 的20 ms范围内 以原先的剂量（400 mg BID）重新 开始治疗 2周后QTcF在450~480 ms之间
达希纳®3/4 达希纳®减量或治疗 级AE‡ 中断 N（%） N（%）
1（1） 0（0） 0（0） 1（1） 0（0） 0（0） 0（0） 17（17） 1（1） 5（5） 14（15） 0（0） 0（0） 0（0） 0（0） 0（0） 0（0） 0（0） 7（7） 0 0
7（7）
*伊马替尼不耐受包括多方面原因，按照单个类别计数；‡发生3/4级AEs的伊马替尼不耐受患者在达希纳®治疗期间不耐受的患者数； §包括伊马替尼治疗期间症状异常的患者；无一例患者因相同AE中断达希纳®治疗
15
达希纳®二线治疗QT间期延长发生率低
QTcF间期变化的患者，% ENACT 总体人群 ENACT 中国人群 CML-CP CML-CP (n = 1422) (n = 82)