6
OH
5
N(CH 3)2
4 3
7 8 9 10 11
OH
2
OH
12 1
CONH 2
OH
O
OH
O
四 环 素
4
2. 人工合成磺胺
H2N N N N NH2
5-4 白浪多息
SO2NH2
H2N 5-5
SO2NHR 磺胺基本结构
5

主动寻找药物的过程
样品制备
模型建立
实施筛选
结果分析 侯选药物
6
现代筛选技术及应用(类别)
O
OC2H5
CH2 CH2 C6H5 N D
A HO E
B C
D A HO CH3 镇痛新 B D
N C6H5
OC2H5
那络啡尔
H2 C N A 打 开 D环 NH3 O H N H3 C CH3 N CH3 O C2H5 N C6H5 D
C H2
S
CH2OCH3 OC2H5
HO
N
+
15
CH3 O O H3 C O CH3 O H3 C O
17
O O CH3O CH3O O O CH3 CH3 O CH3O CH3O O
O
COOCH3 COOCH3
O
18
3．微生物体内天然活性成分
HO O H3 C C H3 C H O O
O O O
AX
CH3 OH A= CH CH CH2 X=
F CH3
CH2
CH3
19
O N
N
CH3 N
O N H

2.高通量筛选 筛选仍是寻找开发新药的主要成 功有效途径
8
二、意外发现
①
O H2N H2N Cl Pt Cl H2N H2N O Pt O O H N Pt N H O O O O
9

②
NH OH CH3 CH3
丙萘洛尔
O OH H N CH3 CH3
普萘洛尔
10

③
Viagra
(西地那非）

1.定向筛选 (心血管抗、肿瘤药物等)


2.对待定样品的筛选（细菌代谢物-抗生素）
3.比较筛选(me too,难以产生创新药)


4.随机筛选（药理活性的广泛筛选，几率低）
5.计算机筛选（依据数据库筛选） 6.高通量筛选（随机筛选基础上筛选）
7
现代筛选技术及应用(方法)

1.计算机虚拟筛选
O
NH
N
O
HN
O
N
N
苯二氮卓
+
色氨酸
从曲霉菌属分离出的 CCK抑制剂 （止疼抗焦虑）
MK---329
活性比 Asperlin 高一万倍
Asperlicin
20






近几年来分离、提取、鉴定技术和生物测试方法 的发展，使天然活性物质发现更快捷，也为先导 化合物发掘提供了条件： 抗真菌活性脂肽Echiocantin抑制真菌胞壁多聚体 丙氨酸外消旋酶抑制剂Pradimicin与真菌糖蛋白结 合 香豆素化合物CalanolideA-抑制HVI 麦角碱类似物Cabergoline是高选择D2激动剂 石杉碱甲-胆碱酶抑制剂，安全性好 番荔枝内酯Uvarin-抗肿瘤 芹菜素-降压素 对天然有效成分进行构效关系研究，确定药效团， 几何结构就能开发先导化合物。
21
问 题
OH CH3 O O O N H OH R OH NH2 HN CH3 R= C C CH3 H2 H CH3 N NH2 HS O N COOH
22
二、从生命基础研究过程中发现先导化 合物

（一）质子泵抑制剂的发现
OMe H3 C N CH3 N C S H2 O N H OMe
23
先导化合物的定义:

具有某一方面的生物活性与药效的某类化 合物,药效几何关系已经确定,经过结构优化 可生成一系列药物的最简单化的代表性结 构被称之为先导化合物.
1
原型化合物
先导化合物（1）
优化
最佳化合物（1）
先导化合物展开
先导化合物（2）
优化
最佳化合物（2）
先导化合物展开
先导化合物（n)
优化
O C3H7 O N C CH2OCH3 H H2
N
O N C S H2
S C H2 NH2
N N C S H2 N H
N N H
CH3 N N C S H2 O N H COOCH3 CH3
24
（二）沙坦类药物的开发
氯沙 坦
Cl N N OH N N N NH
O O
NH2
H N
O NH N H O NH NH
最佳化合物（3）
临床实验 临床药物
2
先导化合物的发掘途径:

1.随机筛选或意外发现 2.定向发掘与合理设计 （1）构效类同合成法 （2）天然活性物质模拟 （3）根据受体病理设计
3
第一节 先导化合物的发现

一、广泛筛选
1．天然四环素类抗生素
四环素是放线菌产生的一类口服抗生素， 对革兰氏阳性菌、阴性菌都有效，是很 多细菌感染的首选药。目前临床有10种。
CH3 O O
CH3 O CH3
16
N
CH3 CO2 CH3 普鲁卡因
可卡因 O O N CH3 芳环
+
中间链
+
胺基
CH3 O 阿托品 O CH2OH Ph H3 C N CH2 CH2OCOCH3 CH3 O
OH Ph Ph O
CH3 O C C N H2 H2 CH3
环喷托酯 CH3 O C C N H2 H2 CH3 阿地芬宁
H N R O O N H O O 5-14 5-13 R=H 代谢产物
H N CONH2
CONH2
H N HO O O N H O
14
2。植物体内天然活性成分
A HO E O B C
CH3 N D
C6H5
CH3 N
. HCL
CH OCOC3 H 2 5
CH3 N OH A D
去 E环
去 E C 环 CH3 N H2 C N C H CH3 CH3 去 B环 CH3 A
27

随着生命科学的发展，越来越多的生理活性物质被 发现：

降钙素，胃泌素，神经降压素，细胞源自子，肿瘤坏死因子，细胞凋亡因子。

以体内活性物质为先导化合物寻找新药是当前又一
O
H N O
OH
H N
O
N H N O COO
O
H N N
H2N
血管紧张素
25
Cl N N 正 构 C4 OH N N
形成氢键 小基团 N NH 联 苯 可 变 酸 性 基团
邻位取 代 活 性 下降
氯 沙 坦 构 效 关系
26
N N O N N N NH
O
厄 贝沙 坦
HO O OH S
N N
依 普 沙 坦
11
第二节 定向发掘与合理设计

一、动物、植物和微生物中天然活性成分 的提取分离
O N N O O O HO P O O OH O P O OH O C C CH3 O H2 H2 N N N O HN C C CH3 H2 H2 N N
1．动物体内
天然活性成分 NH2
N
12
OH
O
OH CH
O
13