先导化合物
先导化合物发现的方法和途径
从天然产物活性成分中发现先导化合物 通过分子生物学途径发现先导化合物 如青霉素,β受体阻断剂 如由偶氮化合物磺胺米柯定发现磺 通过随机机遇发现先导化合物 胺类药物,阿司咪唑进一步发现诺 阿司咪唑 由异丙嗪发现吩噻嗪类抗精神病药 从代谢产物中发现先导化合物 物 从临床药物的副作用或者老药新用途中发现 从药物合成的中间体药物中特殊的一 类,它被设计成易代谢失活,在完成治疗作用 后,按预先规定的代谢途径和可以控制的速率 分解,失活并迅速排出体外,从而避免药物的 蓄积毒性.
拼合原理(combination principles)主要是 指将两种具有生物活性的化合物通过共价键 连接起来,进入体内分解成两个有效成分, 以期减小两种药物的毒副作用,求得二者作用 的联合效应.
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公司及产品
OcuCure Therapeutics, Inc., lead compound OC-10X ,eye disease DiaKine Therapeutics ,Lisofylline,diabetes BiPar Sciences, Inc., BSI-201,cancer therapies Cognetix Inc., CGX-1160 ,chronic intractable pain Targacept, Inc. ,NNR Therapeutics ,smoking cessation program VIA Pharmaceuticals,VIA-2291,cardiovascular disease Lixte Biotechnology,LB-1.2 ,Standard Cancer Chemotherapy Cantab ,LM-CD45, treatment for kidney transplant Pfizer Inc ,PF-03187207,treatment of glaucoma SIMPSON BIOTECH CO., LTD.,HEPASIM ,anti-fibrosis & antiinflammation
先导物优化的一般方法
生物电子等排 前体药物 软药设计 结构拼合
生物电子等排技术是利用生物电子等排 体(bioisosteres)原理取代先导化合物中 的某些结构单元,以提高其活性及选择性, 并降低毒性等. 组胺H2受体拮抗剂中环内等价电子等 排体的应用较为成功,例如以呋喃环和噻 唑环置换咪唑环得雷尼替丁和法莫替丁, 它们的H2受体拮抗作用均比西咪替丁强 (H2-受体拮抗剂类抗溃疡药).
公司及部门
Department of Drug Design and Optimization/Automated Lead Optimization, Merck Research Laboratories; ; Lead Generation Department, AstraZeneca RD,Sweden; , ; Lead Discovery, Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Research Institute,USA; , ; Department of Lead Generation, AstraZeneca RD,Sweden; , ; Lead Identification Technologies, New Assay Technologies, Sanofi-Aventis Pharma Deutschland GmbH,Germany; , ; Department of Lead Discovery, Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Co KG,Germany; , ; Lead Discovery Sciences, Department of Molecular Pharmacology,Sweden; , ; Sirtris Pharmaceuticals, Departments of Medicinal Chemistry, Lead Discovery and Pharmacology,USA; , ; Chemical Biology, Structural Genomics Consortium, Oxford, UK (formerly Head, Lead Discovery Chemistry, Neurology CEDD and Manager, 7TM Systems Chemistry, Discovery Research, GlaxoSmithKline,UK; , ; Department of Target and Lead Discovery, Global Pharmaceutical RD, Abbott Laboratories, , USA
前体药物(Prodrugs)是指将活性药物衍生 化成药理惰性物质,但该惰性物质在体内经 化学反应或酶反应后,能够回复到原来的母 体药物,再发挥治疗作用.前体药物相比于 其母体药物而言,一方面能够改善其母体药 物的膜渗透能力,溶解度和稳定性等物理 化学性质;另一方面,还可以减轻快速代谢,掩 盖不良气味,易于开发成制剂等.
相关会议
Lead-Finding Screening 2008
Enhance your lead discovery strategy and produce the quality leads you want by choosing the right assays and follow-up tools
作用强度和特异性不高 药代动力学性质不适宜 有较强的毒副作用 化学上或代谢上的不稳定性
先导化合物不能直 接成为药物的原因
药效学方面的优化方法主要有
去某些基团;功能团置换;剖裂法,拼合 法;取代基的变换;合环与开环;结构的 扩展;结构限制;生物电子等排等.
药动学方面的优化方法主要有
( 1 )改变结构调节药物代谢:引入易变结构改变 药物的生物半衰期;保护或置换易变结构,使之 延效或稳定化;引入选择性生物致活或失活结构, 提高药物的选择性. ( 2 )改变结构调节药物转运:引入限制转运的 结构部分,控制药物分布降低毒性;引入限制转 运部分结构以获得局部作用的药物;引入限制转 运的部分结构获得选择性局部作用的药物;分子 中引入促进转运部分结构,提高药物分子的脂溶 性.
先导化合物 (Lead Compound)
IDDST-2010 IDDST王扬
平均10-12年 耗资2.0-3.5亿美元 平均10-12年,耗资2.0-3.5亿美元 10 2.0
概念
先导化合物(lead compound),也称新化 学实体(new chemical entity,NCE),是指 通过各种途径和方法得到的具有某种生物活性 或药理活性的化合物. 先导化合物的发现,一方面有赖于以上两 步所确定的受体和模型,另一方面也成为了整 个药物研发的关键步骤.
Optimised Lead Discovery 2009
Innovative structures, methods & technologies to speed up lead generation and to enhance the productivity of drug discovery
从化合物库中发现药物先导化合物
1.通过大范围,多品种的随机筛选(random screening) 发现先导化合物 2.通过主题库(thematic libraries)的筛选发现先导化 合物 3.基于已有知识进行的集中筛选(focused screening) 发现先导化合物 4.运用虚拟合成(virtual sythesis)和虚拟筛选(virtual screening)发现先导化合物
①植物来源,如解痉药阿托品是从茄科植物颠茄, 曼陀罗及莨菪等中分离提取的生物碱. ②微生物来源,如青霉素. ③动物来源,如替普罗肽是从巴西毒蛇的毒液中分 离出来的,具有降压作用. ④海洋药物来源,如Eleutherobin是从海洋柳珊瑚 如在组胺的基础上发展的H1受体拮抗剂 中得到的,具有抑制细胞微管蛋白聚合作用. 和H2受体拮抗剂.
