6：验证维护
6.1 监管 决定工艺依然可控（或者在失去控制时提前警告） ，通过清洗参数、冲洗水、 视觉评估来监测，评估及文件改变（有计划的、疏忽的） ，预防性维修。 6.2 预防性维修 a.除锈（除锈工艺取决于绣的类别；采用经过认证的化学剂，碱性清洗后酸 性清洗） b.钝化（确保 Cr 与 Fe 的比率） 6.3 生物膜 生物膜是微生物围在自己产生的矩阵的胞外多聚物群落， 生物膜的韧性取决 于流体流动参数及营养条件。 形成生物膜后有效的补救措施要求穿透及清洗胞外 多聚物及有效的杀微生物能力， 优先选择含氧化机制的碱性清洗剂，之后是抗微 生物剂有效对抗特定的微生物。
3：残留和限值
3.1 可能的目标残留：活性药物、清洗剂、生物负载、内毒素、降解产品或 副产品、原料药生产的残留和各种活动产生的残留。 3.2 可接受的水平 a.基于目标残留对后来产品的潜在作用 b.可能的作用和事件：残留的药物学作用；残留的毒性作用；下一个产品的 剂量；稳定性问题。 c.可能运用一个安全性因素。 3.3 可接受的标准 a.最严格剂量计算以及下一批产品中 10ppm 的量。 b.目视洁净 3.4 限值可能的用途
（0.001 ） (min.dose. Act. A)(B.S .)(S . A.) (max.dose. Pr od.B)(S .S . AA)(S .E. AA)
(min.dose. Act. A) =产品 A 最小剂量 (max.dose. Pr od.B) =产品 B 最大剂量、
B.S.=产品 B 的最小批量 S.A.=取样区域 S.S.A.=共享表面区域 S.E.A.=溶剂萃取总量 L1、L2、L3 的计算是一样的，只有 L4c 不一样（取样区域和溶剂萃取总量需要被重新 定义）
5：确认方案和策略
5.1 验证方案（范围/目的、责任、设备、清洗方法、取样、分析步骤、可接 受标准、文件、设备/样品图表、管理工作表） 5.1.1 性能确认情况 传统方法 新途径 -性能确认运行的最差情况 -鉴别变化源 -性能确认的挑战性试验 -设计两者之一的清洗工艺 -工艺条件 a.阐明变化源 -三次或以上运行显示一致性 b.把这些变化的效果减到最少 -设计和开发做到最好， 而不是在性能确 认运行中 5.2 脏物保持时间 DHT 最长的 DHT 应该在 SOP 中说明出来， 因为污物随着时间的增长可能会变得 更难清洗；应当与生产部门协商决定出合理的 DHT 最大值，因为必须挑战最大 值。 5.3 验证报告 验证报告注意点：带有期中报告；结果与可接受标准对比；在常规的控制参 数内处理；注意偏离值及处理方法；清洗工艺经过验证的结论。 5.4 分组策略（根据产品/污物分组、根据设备分组） 分组理由：简化验证工作量、减少分析方法验证及回收率研究、更少的验证 运行。 形成一个产品分组需要符合产品分类的条件：相似的产品类型、在相同的生 产设备中、相同的清洗工艺。 具有代表性的产品应当是最难清洗的；选择的基础是历史数据和溶解数据 （基于活性物质和在什么 pH 下溶解）或者实验室研究的结果。
2：设计和开发
2.1 清洗过程设计 设计过程中要考虑的因素： 2.1.1 清洗剂和清洗机制（包含清洗剂如何工作） 选择适当的清洗剂要考虑的因素：a.有效性、广谱性。b.基质兼容性（适用 于不同表面） 。c.已知的组成成分（安全） 。d.一致性、批号的可追溯性。e.稳定 性（温度等改变时） 。 f.低毒、安全性（手工清洗） 。 g.分析方法的可获得性。h. 喷淋应用的低泡技术。i.容易冲洗。j.合乎环境要求（环保监管部门） 。k.保证供 货能力。l.总成本低廉。 配方型清洗化学品 清洗剂 功能 水 溶解作用 有机溶剂 溶解作用 表面活性剂 润湿、增溶、乳化、分散 碱 碱源、水解 酸 酸源、水解 螯合物 结合钙铁离子 助洗剂 加强去污能力 分散剂 悬浮固体颗粒（避免成团） 氧化剂 氧化、杀灭微生物 抗菌剂 杀灭、减少微生物 可选择一种或多种组合，取决于污物和清洗环境 2.1.2 清洗参数 包括时间、作用力、浓度、温度、污物类别、污物水平、污物情况、表面处 理、混合、漂洗和干燥、环境因素等。 2.1.3 清洗方法 2.1.4 可去除的污物 2.1.5 需要清洗的设备 2.1.6 残留限值
7：法规问题
GMPs,FDA,PIC/C PI 006-3，ICH Q7
确认 第一步 工艺设计 第二步 工艺确认
设施设 计﹠设
改变 改变
备和设 施确认
工 艺 性 能 确认
第三步 连续过程确认 分布
分布
1.5 后果 有效性支持可以是实验室研究、放大试验以及大规模生产。相似工艺的研究 支持更开放。可增加灵活性，但是属于一个范例的改变。 1.6 清洗确认 对于特有的非重复性的事件；文件证据；高度保证性；质量属性可以稍后评 估，取决于下一个产品。
L0：每个病人允许的每日总剂量（μ g 或 mg） 。 L1：下一个产品中的浓度（μ g／g） 。 L2：生产容器中的绝对量（最大允许携带量） 。 L3：单位面积量（μ g／c ㎡） 。 L4a：每根棉签上的量（μ g） 。 L4b：棉签提取液中的浓度（μ g／g） 。 L4c：冲洗水中的浓度（μ g／g） 。 3.5 L4b 整体方程式
清洗及清洗验证的基本概念
1：简介
1.1 清洗 定义： 从工艺设备上移除污物的过程以及维护设备状况以保证后续产品的安 全生产。需要考虑清洗、消毒（如果看作湿分开的步骤） 、存储。 1.2 清洗验证 定义：通过科学的方法采集足够的数据，以证明按规定方法清洁后的设备， 能始终如一地达到预定的清洁标准。 关键点：①文件支持的证据（报告） ；②高保险性（数据） ；③一致性（传统 上 3 次性能确认运行） ；④已决定的质量属性（设备） 。 1.3 传统方法与新趋势对比 传统方法 新趋势 -关注大规模确认运行数据 -美国 FDA 工艺验证指南，2011 -IQ/OQ/PQ 年1月 -PQ 至少 3 次验证运行 - 验证是确保工艺有效性的所有 事宜（贯穿生命循环） 1.4 重点在设计和生命循环
选择残留限值： 产品 活性物质 限值 A M 25 B N 15 C O 30 D P 10 如果产品 A 是最差情况，那么在 10 单位 M 下验证产品 A。 5.5 设备分组 对于清洗，必须是相同类别的设备才能同组，不能把带状混合器与 V 型混 合器分组。同一组中，通常是相同的设备，或者不同尺寸的简单设备。验证时通 常分别验证最大和最小尺寸的设备或者验证测试极端情况。 5.6 生产活动 两个明显的问题：清洗活动-类推至专用设备；转换时的清洗-类推至多种用 途的设备。清洗步骤不同，验证问题不同。 建立清洗的性） 。 5.7 主计划 综述文件规定清洗验证是如何执行的。
4.2.2 冲洗法（间接法） 定义：用溶剂来接触所有取样表面，定量移除取样表面的目标残留。溶剂可 以是水、调整 pH 的水或者有机溶剂。溶剂必须接触所有表面，再收集样品测量 残留量。 4.2.2.1 冲洗法的优缺点 优势：可以取到棉签法难以取到的点；能够提供总体平均值。 不足： 残留物在冲洗水中的溶解性；需要把下一批产品的潜在污染与冲洗样 品联合起来。 4.3 回收率研究 4.3.1 步骤：在取样片上添加已知量的物质；干燥；用棉签或冲洗法取样； 对于棉签法，需要解吸；分析样品；与预期的 100%解吸比较。 （需在表面接受限 值以下完成） 回收率原理图： 4.3.2 不同表面的回收率 一般来说，设备中所有产品接触到的表面的类型都应该列出来，例如：不锈 钢、玻璃、PE、PP、EPDM、尼农、硅等。如果有不同抛光度的表面，在“最粗 糙”表面执行回收率，并应用到不锈钢的不同表面。可能也要考虑 316L、316 以及 304 不锈钢的“相同点” 。
4：分析和取样方法
4.1 分析方法 4.1.1 特定的方法——HPLC、UV，能够提供目标种类准确的量，提示预期 干扰。 4.1.2 非特异性方法——TOC、电导率，不能提供准确的量，但能给出信息 是所测数据之上还是之下。 4.2 取样方法 4.2.1 棉签法（直接法） 4.2.1.1 棉签法的优缺点 优势：能够集中于最差的区域；机械移除污物。 不足：棉签必须释放被分析物；必须考虑棉签处理程序；棉签对结果可能有 干预；取样是个手动的过程，难以完全重复；取样时操作人员接近取样点可能造 成污染。 4.2.1.2 棉签法取样的 SOP 须包括以下几点：指定的棉签（供应商和货号） ；指定的取样区域（通常是 25-100 平方厘米） ；指定的干湿度（以及溶液，如果是湿的） ；指定的温度（假如 需要） ；每个取样点指定的棉签数量（两个棉签回收率高于一个） ；指定的取样模 式。 4.2.1.3 棉签取样点 a.最难清洗点（判断依据：工程学判断、常识、经验、次佳的清洗过程。 ） b.下一批产品的不均匀污染点（不同的材料：玻璃、钢材、垫片等；功能点： 刀片、罐壁、配件。 ）