活化的抗原特异性CTL仅杀伤和破坏表达特异性抗原的靶细 胞 B细胞克隆产生的特异性抗体，仅与特异性抗原发生反应


免疫应答的结局旨在清除特异性抗原异物
第一节 免疫应答的特异性
一、BCR(Ig)多样性及其分子基础 1. BCR(Ig)胚系基因结构
人免疫球蛋白功能性基因片段数
肽链
H κ λ
所在染色体
第12章 适应性免疫应答的 特点及免疫调节
Introduction

特异性免疫应答的主要特点：


特异性 记忆性 耐受性 获得性 排他性 多样性 转移性
第一节 免疫应答的特异性

免疫应答的抗原特异性表现在：


免疫应答的启动来自特异性抗原刺激
免疫应答效应的靶目标为特异性抗原

14 2 22
V
40 40 30
D
25
J
6 5 4
C
9 1 4
第一节 免疫应答的特异性
一、BCR(Ig)多样性及其分子基础
2. BCR(Ig)初次基因重排
3.抗体库的再次多样性

体细胞高频突变 基因转换 类别转换
IgH基因组装：14号染色体
V基因 D基因 J 基因 片段 片段 片段 恒定区基因片段
活产生特异免疫效应细胞，从而不能执行正免疫应答效应
的现象。

免疫耐受是指机体免疫系统接触某种抗原后所表现出的特 异性免疫无应答状态。
Introduction
先天性(native)：免疫缺陷 Non specific
免疫无应答
获得性(acquired)：采取免疫抑制措施 Specific 先天性 （immune tolerance) 获得性
A A
A
Chimeras
Artificial induction of Immunological tolerance in embryonic stage
Definition

是指已被耐受原致敏的机体再次接触同一抗原时，呈现特
异性的免疫无应答状态，而对其他抗原的刺激仍有免疫应
答的能力。

对抗原特异应答的T、B细胞，在抗原的刺激下，不能被激
2.外周免疫耐受
机体通过多种机制清除外周自身反应性淋巴细胞，从而维持自 身免疫耐受机制：

口服耐受：

低剂量抗原诱导Treg激活，抑制免疫应答；且不足以活化T细胞 克隆清除：Tauto接触持续高浓度自身抗原，通过AICD被清除 克隆失能：未成熟DC低表达共刺激分子；表达自身抗原的组织细 胞不表达共刺激分子

组合引起的多样性
40 25
40
6000
200
6 6000 x (300+210)=3.1x10 IgH/IgL(κ/λ)链的组合: 6900 ×(300+210 ）=3.5×106 6000 300
2、连接引起的多样性 ：N-核苷酸、P-核苷酸插入； 不精确连接
CDR3区位于V、J和V、D、J片段连接处，两片段之间的连 接可以丢失或加入数个核苷酸，从而显著增加了CDR3的多样 性，增加了抗原识别受体多样性的数目
区 区
FR 1
FR2
FR3
FR4
第一节 免疫应答的特异性
一、BCR(Ig)多样性及其分子基础
2. BCR(Ig)初次基因重排
3.抗体库的再次多样性

体细胞高频突变 基因转换 类别转换
小结
表12-1 人胚系BCR(Ig)、αβTCR 基因和基因重排后多样性比较
基因片段 V D J 链接点N-、P-核苷酸插入 组合多样性 连接多样性 Ig或BCR H 40 25 6 2 κ+λ 70 0 5(κ)4(λ) 50%连接 1.9 X 106 ~3 X 107 β 52 2 13 2 αβTCR α ~70 0 61 1 5.8 X 106 ~2 X 1011
多样性总和
~5 X 1013
~1018
第二节 免疫应答的记忆性
一、免疫记忆的特点：
1. 2.
强而迅速的再次应答
抗原原罪现象

定义：抗原初次进入机体后产生的记忆细胞在另一种 相关抗原进入时，原抗原特异性记忆细胞克隆部分激 活产生免疫反应，并抑制后抗原特异性记忆细胞产生 的现象。 实质是一种交叉反应。 多见于病毒感染。

第三节 免疫耐受性
胚胎期嵌合体形成耐受 —— 天 然免疫耐受动物模型的发现


Owen的观察 于1945年首先报道了在 胚胎期接触同种异型Ag 所致的免疫耐受现象
胚胎期嵌合体形成中的耐受
异卵双生的牛 免疫耐受有特异性，是在胚胎期接触同种异型抗原所致
Experimental animal model of Immunological tolerance induced by Medawar
第三节 免疫耐受性
三、免疫耐受形成的机制：
2.外机制：

胸腺和骨髓基质细胞未表达外周器官组织特异性抗原； 自身反应性淋巴细胞的抗原识别受体与胸腺和骨髓上 皮细胞表面pMHC亲和力过低，逃避阴性选择进入外周
血。
第三节 免疫耐受性
三、免疫耐受形成的机制：
以形成VH 区
选择其中一个片段形成C区 假基因
40
25
不成熟mRNA
成熟mRNA
成熟mRNA
翻译
抗体重链
抗体重链
可变区 恒定区
区
区
FR1
FR2
FR3
FR4
翻译成蛋白质 抗原表位 可变区 恒定区（折叠成各功能域）
第一节 免疫应答的特异性
一、BCR(Ig)多样性及其分子基础 2. BCR(Ig)初次基因重排
3.人工诱导免疫耐受


抑制免疫应答 拮抗免疫原
口服免疫原，建立全身免疫耐受
静脉注射抗原，建立全身免疫耐受 移植骨髓及胸腺，建立或恢复免疫耐受 自身抗原肽拮抗剂的使用 阻断共刺激信号，诱导耐受。 如CTLA-4Ig
第三节 免疫耐受性
四、免疫耐受的维持和终止
4. 研究免疫耐受的意义：
快
长 TD-Ag
慢
短 任何抗原
T细胞耐受与B细胞耐受的差异
T细胞耐受
耐受原 TD-Ag
B细胞耐受
TI-Ag
抗原剂量
耐受形成的诱导 耐受的持续
小或大
较短（24小时） 长（数月）
大
较长（1-2周） 短（数周）
耐受的形成
较易
较难
第三节 免疫耐受性
二、诱导免疫耐受的条件：
2.机体方面的因素

机体发育程度或年龄（免疫系统成熟性） （胚胎期最易、新生期次之、成年期最难） 动物种属和品系 机体生理状态：使用免疫抑制剂
第三节 免疫耐受性
三、免疫耐受形成的机制：
1.中枢免疫耐受

B细胞在骨髓的阴性选择

受体编辑：骨髓未成熟B细胞接触自身抗原，通过内 源性轻链基因重排而改变其BCR特异性，避免对自身 抗原的识别，从而产生免疫耐受

未成熟B细胞表面BCR表面mIgM接触可溶性自身抗原， 则启动胞内抑制信号，抑制mIgM继续表达，使抗原特 异性B细胞不再对相应抗原产生应答，导致克隆失能
第三节 免疫耐受性
四、免疫耐受的维持和终止：抗原和机体因素起决定作用 1. 免疫耐受的终止：
1. 2.
中枢免疫耐受的终止 外周耐受的终止 隐蔽性自身抗原释放 交叉抗原的作用 细胞因子产生异常 免疫调节功能紊乱 多克隆淋巴细胞激活：TI-Ag， SAg
第三节 免疫耐受性
四、免疫耐受的维持和终止：抗原和机体因素起决定作用
特异性
第三节 免疫耐受性
二、诱导免疫耐受的条件：
1. 抗原方面的因素：

抗原性状：小分子、可溶性、非聚合单体物质 抗原剂量：低带耐受、高带耐受 抗原进入进入机体的途径： 静脉＞腹腔＞肌肉＞皮下
低带耐受与高带耐受主要特征比较
低带耐受
抗原量 参与细胞 小 T
高带耐受
大 T 、B
产生的速度
持续的时间 抗原

第三节 免疫耐受性
三、免疫耐受形成的机制：
1.中枢免疫耐受

克隆选择学说
第三节 免疫耐受性
三、免疫耐受形成的机制：
1.中枢免疫耐受

克隆选择学说 T细胞在胸腺获得中枢耐受
mTEC:胸腺髓质上皮细胞
第三节 免疫耐受性
三、免疫耐受形成的机制：
1.中枢免疫耐受

克隆选择学说 T细胞在胸腺获得中枢耐受 B细胞在骨髓的阴性选择

理论意义

解决“免疫”根本问题 为阐明免疫应答和免疫调节机制研究提供依据

医学实践方面的意义
Introduction

特点：


免疫特异性
免疫记忆性
免疫耐受与正免疫应答均是免疫系统的重要 功能组成。
免疫耐受与免疫抑制的区别
免疫耐受 直接原因 诱生机制 特异性免疫细胞被排除 或不能被活化 免疫系统未成熟，免疫 力减弱，抗原性状改变 针对特异抗原 免疫抑制 免疫细胞发育缺损或增 殖分化障碍。 先天免疫缺损，X射线、 免疫抑制药物，抗淋巴 细胞抗体 无