75岁患者生存率
Roger VL, et al. JAMA 2004:292:344
Brenner H. Lancet 2002, 360:1131
中国心衰死亡率居高不下
20.00%
年死亡率（%）
15.00% 10.00%
15.4% 12.3% 8.2%
5.00% 0.00% 1980年 1990年 2000年
衰的防治指南
随后发表的AHA/ACC心衰指南中也包含了急性心衰 的内容（2008年、2009年） 2010年中国发布了急性心力衰竭的诊断和治疗指南
急性心力衰竭诊断和治疗指南. 中华心血管病杂志，2010，38:195
2012年ESC 急性和慢性心力衰竭诊断和治疗指南
2012年ESC指南 明确提出了心力衰竭的治疗目标
悦文使用举例

以70kg体重为例： 负荷剂量：10µg/kg 维持剂量：0.1µg/kg/min 24小时用量： 70×10+0.1×70×60×24=10780µg （10.78mg）
规格：5ml:12.5mg/支，需用5%的葡萄糖水配置。 患者一周期1支左右
悦文--指南推荐

2010年中国急性心衰诊疗指南： 左西孟旦明显增加急性心衰患者CO和每搏量， 降低PCWP、全身血管阻力和肺血管阻力；冠 心病患者不增加死亡率(Ⅱa类建议，B级证 据)
左西孟旦机制-----Ca2+增敏作用
左西孟旦与Tnc结合，增加Tnc与Ca2+复合物的构象稳 定性；促进横桥与细肌丝的结合，增强心肌收缩力。
左西孟旦Ca2+增敏作用为Ca2+ 浓度依赖性
当收缩期细胞内Ca2+浓度升高时, 此药与cTnC结合,而当 舒张期Ca2+浓度下降时,药物从cTnC上解离下来,即所谓 “选择性收缩期Ca2+增敏作用”,因此其在增加心肌收缩
心肌缺血预处理样的保护作用 抑制心肌细胞凋亡
左西孟旦-治疗利益
Ca2+浓度依赖性结合 TnC，增强心肌收缩 激活血管平滑肌的K+ 通道，扩张组织血管
不影响细胞内Ca2+浓度 不影响心脏舒张功能 不激活交感神经系统
不增加心肌耗氧量
开放平滑肌细胞膜ATP敏感性K通 道而扩张血管，减轻心脏的前后 负荷，扩张微血管，降低冠脉循 环阻力 开放线粒体膜ATP敏感性K通道保 护心肌
肌钙蛋白 肌动蛋白
原肌球蛋白
横桥 肌球蛋白
正常心肌兴奋-收缩偶联
左西孟旦机制--Ca2+增敏作用
左西孟旦属Ⅱ型钙增敏剂，不增加肌钙蛋白对钙离子的敏感性，而是直 接与肌动蛋白上的肌钙蛋白C（(Tnc）的氨基酸氨基末端结合，增加Tnc 与Ca2+复合物的构象稳定性，促进横桥与细肌丝的结合，增加心肌收缩 力
细胞膜超极化，电压依赖性钙通道（T型）难以激活，细胞外Ca2+ 内 流减少
同时又通过Na+-Ca2+ 交换机制促进细胞内Ca2+ 外流，增加细胞膜内 侧面储池中膜结合的Ca2+ 增加
最终使细胞内Ca2+ 浓度降低，致使血管平滑肌松弛
Controlled hypotension drugs
Qin Bangyong 2007,5
2004
LIDO
左西孟旦与急性左心衰治疗
国内研究
悦文治疗失代偿性心功能不全多中心临床试验

目的
评价悦文对传统治疗疗效不佳的急、慢性心功能不全患者 的有效性及安全性

研究方法
多中心、随机、平行、阳性药物对照的临床试验。试验疗 程为24小时，观察48小时

给药方法
试验药：负荷量为12μg/kg，注射时间10分钟，随即以 0.1μg/kg/min起静脉点滴，1小时后增加到 0.2μg/kg/min并持续23小时 对照药：初始多巴酚丁胺2μg/kg/min静脉点滴；1小时 后增加到4μg/kg/min并持续23小时
目前，左西孟旦已经在欧美40多个国家上市使用
产品信息





【商品名】悦文 【药品名称】左西孟旦注射液 【英文名】Levosimandan Injection 【适应症】急性失代偿心力衰竭 【规格】5ml：12.5mg 【有效期】24个月
心肌收缩机制动态图示
Ca2+与TN-C结合时，TN-I的活性被抑制，原肌凝蛋白构型 改变而开放肌动蛋白和肌凝蛋白的活性部位而发生收缩 Ca2+在肌质网钙ATP酶作用下返回肌质网时肌肉舒张
冠脉血流增加45%
冠脉内径增加10%-11% 冠脉阻力减低36%
ATP敏感性钾通道分类
细胞膜上的 KATP (sarcolemmal KATP channel, sKATP ) 线粒体膜上的KATP (mitochondrial KATP, mitoKATP )
线粒体KATP通道开放具有心肌保护作用
力 的同时不影响舒张功能
增加心肌收缩力的同时不影响细胞内Ca2+浓度，因此， 左西孟旦不引起因细胞内Ca2+超载导致的心律失常 不需要增加细胞内Ca2+转运能，因而不引起心肌耗氧量 增加和交感神经激活
左西孟旦不激活交感神经
在严重心衰患者左西孟旦改善血流动力学不激活交感神经
13例患者
患者基线资料
•13例心衰患者，比较基线
诱发恶性心律失常
主要内容
急性心衰治疗现状
左西孟旦机制和使用 左西孟旦循证证据
悦文--上市



开发公司：芬兰Orion Pharma 名称：Levosimendan 上市时间：

2000年10月 瑞典 2005年：美国上市 2010年：齐鲁制药中国首家上市
悦文-左西孟旦注射液
细肌丝
粗肌丝
左西孟旦的作用机制
Ca2+增敏作用-增加心肌收缩力 ATP敏感性K+通道开放作用-血管扩张
轻度抑制磷酸二酯酶作用
急性心力衰竭诊断和治疗指南. 中华心血管病杂志，2010，38:195
正常心肌收缩和舒张的分子基础
收缩蛋白：肌球蛋白和肌动蛋白
调节蛋白：原肌球蛋白(Tm)和肌钙蛋白（ Tnc：与 钙离子结合； TnI：抑制肌动-肌球蛋白；TnT：起 链接作用)
主要内容
急性心衰治疗现状
左西孟旦机制和使用 左西孟旦循证证据
左西孟旦临床研究
左西孟旦在欧美国家应用近十年，能改善失代偿性急性心 衰症状及血液动力学，不增加死亡率。作为第一个被指南 推荐的钙离子增敏剂，将成为心衰药物治疗中的一个重要 选择
PORTLAND 2004年 2002年 2004年 2002年 CASINO RUSSLAN REVIVE-1 REVIVE-2 2005 国内研究 SURVIVE 2007
双重机制
显著改善心衰患者血流动力学和缓解临床症状
European Heart Journal (2006) 27, 1908–1920
悦文临床应用

急性失代偿心力衰竭
心肌顿抑


心脏手术围术期
右心功能不全
悦文--推荐使用
药代动力学特点
【半衰期】原药约为1小时；活性代谢物长达 75-80小时 药物效应可持续一周
和用药后48小时各项指标 •左西孟旦12ug/kg，10分
钟 内静推；0.1ug/kg/min， 24小时
微神经电图（Microneurography）
左西孟旦对交感神经活性的影响
心率血压乘积
BNP 左室射血分数
肌肉交感活性
左西孟旦的作用
Ca2+增敏作用-增加心肌收缩力 ATP敏感性K+通道开放作用-血管扩张 轻度抑制磷酸二酯酶作用
正性肌力药物新进展
左西孟旦注射液的临床应用
主要内容
急性心衰治疗现状
左西孟旦机制和使用 左西孟旦循证证据
心力衰竭的发病率不断升高
冠心病 高血压 心肌病 糖尿病、 瓣膜疾病
其他病因：肥胖、心律失常、高 盐饮食、族史、酗酒、滥用药、 治疗不及时
心血管疾病的 严重并发症
随 着 社 会 的老 龄 化 和 急性 心肌梗死死亡率的减低 ， 心 衰 的 患 病率 日 益 增 长 。 全 球 心 衰 患者 的 数 量 已高 达 2250 万，仍以每年 200 万 的 速 度 递 增， 我 国 成 年人 心 衰 的 患 病 率 为 0.9% ， 目 前35～74岁成年人中仍约有 400万的心衰患者
ATP敏感性钾通道分类
细胞膜上的 KATP (sarcolemmal KATP channel, sKATP ) 线粒体膜上的KATP (mitochondrial KATP, mitoKATP )
细胞膜上的 KATP
血管平滑肌细胞膜KATP通道开放，K+外流↑，使膜电位低于–90mv， 静息膜电位加大，呈超极化状态
左西孟旦-临床使用推荐
推荐剂量
当收缩压 >100mmHg 时可给予负荷量 6-12ug/kg ，
大 于 10 分 钟 静 脉 推 注 。 以 后 维 持 量 为 0.050.2ug/kg ， 根 据 血 压 调 节 剂 量 。 收 缩 压 ＜
100mmHg 者无需负荷量，直接用维持剂量，以
防止发生低血压
中国心血管病杂志 2007年12月第35卷第12期
急性心力衰竭 是心衰患者死亡主要原因
所有其他因素 41% 急性心力衰竭 59%
据调查，我国心衰死亡患者有59%为急性心力衰竭
中国心血管病研究2008年8月第6卷第8期
急性心衰诊断和治疗指南
急性心衰常危及生命，必须紧急施救和治疗，各国 重视急性心衰的原因不言而喻 2005年欧洲心脏病学会（ESC）首次颁布了急性心
急性心衰治疗方案