由于DNA的改变使其获得耐 药性
原因：
1、基因突变 如链霉素的靶位是30S亚基上的p12蛋白， 当染色体上str基因突变后， p12蛋白构型改变，药物不 能与其结合而产生耐药性 2、质粒介导的耐药性 几乎所有致病菌均有耐药性质粒， 可通过接合、转导、转化的方式传 递，环境中的抗生素 可促进质粒的扩散及耐 药菌的存活。 3、转座因子介导的耐药性 IS不带有性状基因，只编码转座酶 Tn带有耐药基因和转座基因，可转移细菌的耐药性
细菌对抗菌药物的耐药机制
1、细菌产生灭活酶或钝化酶 β—内酰胺酶 2、抗菌药物作用靶位改变 3、改变细菌细胞壁的通透性 4、主动外排作用 5、形成细菌生物被膜
钝化酶（modified enzyme）的产生
1、β-内酰胺酶（ β- lactamase）
由细菌染色体或质粒编码，革兰阳性菌为胞外 酶，革兰阴性菌则位于浆内，可破坏青霉素和头 孢菌素类结构中的β-内酰胺环，使其失去抗菌活 性。目前发现的已有190多种，依其作用的特异性 及敏感性分为四类，A、B型多见，C、D型少见 （p131 表9-2）。
钝化酶（modified enzyme）的产生
2、氨基糖甙类钝化酶（aminoglycosidemodified enzymes） 可通过羧基磷酸化或羧基腺苷酰化而使药物结 构改变，失去抗菌作用。依机理不同分为22种。 一种抗生素可被多种钝化酶所作用，同一种酶 又可作用于几种结构相似的药物。由于氨基糖 甙类抗生素结构相似，常有交叉耐药现象。
抗生素作用机制及耐药机制
抗菌药物的发展简史
1877年 Pasteur 和Joubert 1928年 Fleming 发现青霉素 1939年 Florey和Chain制备青霉素 1941年青霉素治疗成功—抗生素化疗的新纪元 1935年Domagk —第一个磺胺药进入临Leabharlann 试验， 开始现代微生物的药物治疗时代
4、甲基化酶 耐药。
药物作用靶位的改变
如红霉素的靶位是核糖体上50S亚基的L4和L12蛋 白，当染色体上的ery基因突变时，可使该蛋白改变， 红霉素失去靶位而耐药等。
细胞壁通透性的改变和主动外排机制
革兰阴性菌细胞壁外膜屏障作用是由一类 孔蛋白（porin） 所决定的。大肠杆菌有两个主要的孔蛋白，OmpF和OmpC， 孔径分别是1.16nm和1.08nm，每个菌细胞外膜约含105个孔 蛋白通道。突变可使孔蛋白丢失或降低表达，均会影响药物 从胞外向胞内的运输
钝化酶（modified enzyme）的产生
3、氯霉素乙酰转移酶（chloramphenicol
acetyl transferase）
由质粒编码，使氯霉素乙酰化而失去活性。
以 已酰辅酶A为辅酶，可使氨基糖苷类药物 如链霉素、卡 那霉素等已酰化而完全失活。 金葡菌质粒可编码一种甲基化酶，使 50S亚基中的23SrRNA上的嘌呤甲基化，从而对红霉素
抗菌药物的作用机制
抗菌药物作用机制
作用部位 抗菌药物
抑制细胞壁合成
β内酰胺类：如青霉素、头孢菌素类，碳青霉 碳青霉烯类、单环β内酰胺类、 β内酰胺酶 抑制剂、万古霉素、杆菌肽、磷霉素、异烟肼
多粘菌素、两性霉素、制霉菌素、 咪唑类：如酮康唑、氟康唑等 四环素类、氯霉素类、大环内酯类、氨基糖甙类、 林可霉素类、克林霉素类、氟胞嘧啶、甲硝唑、 替硝唑类 喹诺酮类、利福平、阿糖胞苷、新生霉素、 抗病毒药 磺胺类、对氨基水杨酸、乙胺丁醇
干扰胞浆膜的功能
抑制蛋白质合成
抑制核酸合成
影响叶酸代谢
细菌的耐药性
概念
• 耐药性（drug resistance）是指细菌对药物所具有的相 对抵抗性。
• 耐药性的程度以该药对细菌的最小抑菌浓度（MIC） 表示。临床常以药物的治疗浓度小于最小抑菌浓度为 敏感，反之为耐药。
细菌对抗菌药物的耐药性种类
β—内酰胺酶的分类
A类酶（Bush 2类的大多数） 青霉素酶（2a）、经典广谱酶（2b） ESBLs(2be)、 2br 耐酶抑制剂广谱酶(IRTs) 碳青霉烯酶（2f） B类酶（Bush 3类） 金属酶 C类酶（Bush １类） AmpC酶 • D类酶（Bush 2d）
邻氯西林酶、青霉素酶
（一）固有耐药性：
指细菌对某些抗菌药物天然不敏感。与种属有关， 主要是缺乏药物作用的靶位，如 二性霉素B可与真菌 细胞膜的固醇类结合，改变其通透性，发挥抗真菌作 用。细菌 细胞膜则无固醇类，故对二性霉素B具有固 有耐药性。 革兰阴性菌因有外膜，对作用于肽聚糖类的多种药物 均不敏感。
（二）获得耐药性：