素）、他克莫司（FK-506）、霉酚酸。
18
第四节 发酵生产的药物 一、 发酵的概念
维生素
维生素是人体生命活动必需的要素，主要以辅酶或辅基
的形式参与生物体各种化合反应。维生素在医疗中发挥了重
要作用。
目前维生素C、维生素B2、维生素 B12、维生素D、β-胡 19 萝卜素等维生素可完全或部分地利用微生物进行工业生产
1．基因工程的发展为发酵工程带来新的活力
2．深入研究发酵过程 3．设计适合于合成目的产物的反应器 4．发酵工程领域新技术
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5．再生资源的利用给人们带来了希望
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本章小结
原始天然发酵阶段 发酵工业的发展史 发酵工业初创阶段 发酵工业全盛阶段 现代发酵工业阶段 纯种培养技术 通气搅拌发酵技术 代谢调控发酵技术 发酵放大技术 基因工程等多种技术引入发酵
β-内酰胺酶抑制剂
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克拉维酸
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第四节 发酵生产的药物 一、 发酵的概念
免疫抑制剂
免疫抑制剂用于临床抗器官移植排斥反应，取得了惊人 的效果，是临床免疫抑制疗法的一场革命。 目前，在临床应用的免疫抑制剂中，来自于微生物次级 代谢产物的微生物药物起到了极其重要的作用。
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已经被应用于临床的这些药物包括：西罗莫司（雷帕霉
第一章 绪论 （2学时）
学习目标
1. 掌握发酵和发酵工程的的基本含义，发酵的重要技术
2. 熟悉发酵生产的主要药物类型
3. 了解发酵工业的发展历史
第二节 发酵工业的发展史 一、 发酵的概念
现代发酵工业阶段
发酵工业全盛阶段
发酵工业初创阶段
3
原始天然发酵阶段
3
一、发展简史
原始天然发酵阶段
手 工 业 生 产
抗生素
微生物产生的次级代谢产物具有各种不同的生物活性， 如抗生素就是人们熟悉的具有抗感染、抗肿瘤作用的微生物
次级代谢产物。
青霉素、头孢菌素、红霉素、两性霉素B和阿霉素
16
16
第四节 发酵生产的药物 一、 发酵的概念
酶抑制剂 HMG-CoA还原酶抑制剂 α- 糖苷酶抑制剂
洛伐他丁、辛伐他丁、普伐他丁 阿卡波糖、米格列醇、伏格列波糖
为合理。
7
7
二、重要发酵技术的建立
纯培养技术
纯培养技术始于19世纪末至20世纪初，主要特征为人类 在显微镜的帮助下，把单一的微生物进行纯培养，在密闭容 器中进行厌氧发酵生产酒精等工业产品。 微生物纯培养技术的建立是发酵技术发展的第一个转折
时期，发酵工程技术得到改进，发酵效率得到提高，生产过
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程中的腐败现象大大减少，厌气性发酵技术得以发展。
8
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二、重要发酵技术的建立
通气搅拌发酵技术
1941年美国和英国合作对青霉素进行生产研究，建立了深层
通气培养技术——深层培养，解决了深层培养的供氧问题。 成功建立起深层通气培养法及整套工艺，包括向发酵罐内通 入大量无菌空气、通过搅拌使空气分布均匀、培养基的灭菌 和无菌接种、通氧量、pH、培养物供给等均已解决，刺激了
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第四节 发酵生产的药物 一、 发酵的概念
氨基酸
广泛应用于医药、食品及调味剂、动物饲料、化妆品的制造。 发酵生产的氨基酸： 谷氨酸、丙氨酸、精氨酸、瓜氨酸、组氨酸、异亮氨酸、
亮氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、苏氨酸、 20
色氨酸、缬氨酸。
20
第五节 发酵工业的发展展望 一、 发酵的概念
多数为厌氧发酵
特 点
非 纯 种 培 养 凭经验传授技术 4 产品质量不稳定
4
4
一、发展简史
发酵工业初创阶段 1900～1940年期间，随着微生物培养技术的不
断进步，新的发酵产品不断问世。
新产品主要有酵母、甘油、乳酸、柠檬酸、丁醇
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和丙酮等。
5
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一、发展简史
发酵工业全盛阶段
抗生素 氨基酸 生物转化
和控制。
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二、重要发酵技术的建立
发酵放大技术
20世纪60年代，发酵罐的大型化、多样化、连续化和自动化 方面有了极大发展。发酵过程的基本参数包括温度、pH、罐 压、溶 O2 、空气流量、泡沫、 CO2 含量等均可自动记录和控 制。
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二、重要发酵技术的建立
基因工程等多种技术引入发酵
1979年以后，随着基因重组技术的出现，促进了重组微生物
（工程菌）的产生，并打破了传统的生物反应器的概念。 基因工程技术，简而言之，就是采用酶学的方法，将不同来 源的 DNA 进行体外重组，再把重组 DNA设法转入受体细胞 内，并进行繁殖和遗传下去。
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12
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第三节 发酵生产过程和方式
上游 下游
14
斜面培养
种子制备
发
酵
在发酵罐中生产目标产物。
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第三节 发酵生产过程和方式
发酵液预处理
改变发酵液的性质，以利于固液分离。
提取和精制
从发酵液中分离、浓缩、精制目标产物。
成品检查
按药典规定的质量标准逐项对产品进行检验 分析。
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成品包装
依产品的稳定性采用不同的包装材料和包装 形式出厂。
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第四节 发酵生产的药物 一、 发酵的概念
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一、发展简史
现代发酵工业阶段
20世纪70年代以后，基因工程、细胞工程等生物工程
技术的开发，使发酵工程进入了定向育种的新阶段，新产 品层出不穷。 20世纪80年代以来，随着学科之间的不断交叉和渗透， 微生物学家开始用数学、动力学、化工工程原理、计算机
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技术对发酵过程进行综合研究，使得对发酵过程的控制更
9 有机酸、酶制剂、维生素、激素等的大规模生产。
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二、重要发酵技Biblioteka 的建立代谢调控发酵技术 1957年以后，以动态生物化学和遗传学为基础，将微生物 进行人工诱变，选育高产菌株，实现有选择地大量生产目 的产物。 20世纪60年代，发酵罐的大型化、多样化、连续化和自动 化方面有了极大发展。发酵过程的基本参数包括 T 、 pH 、 10 罐压、溶 O2 、空气流量、泡沫、 CO2 含量等均可自动记录
绪 论
重要发酵技术
22抗生素
发酵生产的药物
酶抑制剂 免疫抑制剂 维生素 氨基酸 22
思考题
1．发酵和发酵工程的的基本含义是什么？ 2．发酵的发展过程建立了那些重要的技术？ 3．发酵生产的主要药物类型有哪些？
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原 料 培养基配制
菌 种选育
发酵液预处理
生产用菌种培养
提取和精制
培养基灭菌
种子制备 13
成品检定
发 酵
产品包装
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第三节 发酵生产过程和方式 四、 发酵工艺过程
菌 种
自然界分离选育、人为改造的优良菌株，以冷藏 形式保存。 将休眠状态的孢子经过固体表面进行扩大繁殖再 形成成熟孢子的过程。 孢子或菌丝接入种子罐后，在种子罐中繁殖成大 量菌丝或菌体的过程。