没有定义HbF达到多少的比例
是一组遗传异质性很大的血红蛋白病
一般情况下是一个没有贫血的“正常人”
血红蛋白量及红细胞大小均正常或接近正常 α珠蛋白链与非α珠蛋白链维持正常的合成平衡 注意与（γδ）0-地贫、 β-地贫鉴别
地中海贫血: 常染色体隐性遗传病
Pedigree for -thalassemia in a typical family.
地中海贫血的产前诊断
胎儿取样技术
DNA诊断技术
-地贫的诊断
-地贫的诊断
目前及今后的胎儿产前诊断新技术

植入前基因诊断
Preimplantation genetic diagnosis(PGD)
超声产前诊断
Prenatal diagnosis: Ultrasound measurement
血蛋白病的定义及分类
血红蛋白病 由于血红蛋白在质量和数量上的异 常而发生的一类遗传性贫血病
异常血红蛋白病： 由于血红蛋白发生结构上 的异常而导致的贫血症 比如：镰刀型细胞贫血病 （HbS）、HbC、HbD、HbE 等
地中海贫血： 由于某类血红蛋白合成受 到抑制所引起的溶血性贫血
比如: α-地中海贫血、β-地 中海贫血
α-地中海贫血及β-地中海贫血
遗传性持续性胎儿血红蛋白增多症（HPFH） 与异常血红蛋白病相互作用的地贫
α-地贫+ α-链变异体 β-地贫+ β-链变异体
HPFH
其他
HPFH定义

当成人体内持续存在过量的HbF时,就称： 遗传性持续性胎儿血红蛋白增高症 ( Hereditary persistence of fetal hemoglobin, HPFH)
异常血红蛋白病
镰刀型细胞贫血病（HbS）
β6 – Glu à vol
HbC
β6 – Glu à Lys
HbD
β121– Glu à Gln
HbE
β26– Glu à Lys
地中海贫血
希腊语 1925年，意大利第一例 Thalasso即是“海”的意思 Hemia即是“血”的意思
导致α地贫的不同类型的基因缺失
Location of primers and detection of --SEA deletion by gap-PCR
Genotyping of the--SEA alleles by Gap-PCR
寡核苷酸探针杂交技术
ASO探针检测 -地贫基因诊断结果
血红蛋白是由两条α珠蛋白链 (α、ξ)和两条非α珠蛋白链(β、 γ、δ、ε)组成的四聚体。

人类珠蛋白肽链的发育演b Portland: ξ2γ2
HbF: α 2γ2 HbA2: α2δ2 HbA: α2β2
ε: elta /'i:tə/ γ: gamma ξ：rho /rou/ δ: delta
EXON 1
IVS 1
EXON 2
IVS 2
EXON 3
Promoter mutation
RNA splicing
Initiation mutation Frameshift Rund. & Rachmilewitz. N. Engl. J. Med. 2005, 353:1135-46. Nonsense Poly(A) signal
地中海贫血的血液学表型特征
RBC 参数 MCV MCH 细胞形态变化
Hb电泳分析 Hb A2 () 或 () Hb Bart’s Hb H () Hb E ()
Normal
AA2
AE
Bart’s AF
HA
血红蛋白电泳图谱
+
1. 正常人HB 2. 轻型地贫 3. 异常HB E 杂合子 4. 新生儿HB Bart’s (地贫标准型） 5. HB H
由于γ链有Gγ和Aγ两种亚型，所以HbF也有两种构成：α2Gγ2和α2Aγ2 。
胎儿血红蛋白（HbF)

是胎儿和新生儿血液中的主要血红蛋白
脐血中HbF 70%-80% 出生后很快减少，至6个月后绝大部分被HbA替代

许多性质与HbA不同
具有明显的抗碱性和抗酸性（酸洗脱法） 抗原性较HbA大 氧亲合力较HbA大
等位基因特异性性寡核苷酸杂交（ASO）
反向点杂交 （RDB）
变性高效液相色谱（DHPLC）
基于微孔板 (microtiter well-based ) 高通量检测
实时PCR (real-time PCR)
-50kb
-10kb
0kb
10kb
20kb
30kb
2 1
(--SEA) Deletion (- 4.2) Deletion (- 3.7) Deletion
Thalassemia
指“海洋性贫血”
地中海贫血的临床血液学分类
α-地中海贫血


静止型α-地贫 标准型α-地贫 HbH病 Hb Bart，s胎儿水肿病
轻型β-地贫 中间型β-地贫 重型β-地贫
β-地中海贫血
少见的地中海贫血
γ-地中海贫血 δ-地中海贫血 （γδ）0-地贫
1 2 3 4
500V, 25min
5
-50kb
-10kb
0kb
10kb
20kb
30kb
2 1
(--SEA) Deletion (- 4.2) Deletion (- 3.7) Deletion
导致α地贫的不同类型的基因缺失
Different point mutations reducing globin gene expression
地中海贫血的分子基础 及产前诊断
中山大学附属第一医院胎儿医学中心 黄 轩
中国南方地中海贫血人群携带率
地区
广东
广西 四川 台湾 香港 携带率(%) 地贫 β地贫
8.53
14.95 1.92 2.54 6.78 2.18 1.10 3.41
4.20
5.02
Xu, et al. J Clin Pathol 2004, 57:517-22. Cai, et al. Chi J Epidemiol 2002,23:281-5.
被检对象（婚前或孕中期） 血液学分析（MCV，Hb A2变化）
排除地贫
遗传咨询 双亲基因分析
地贫携带者 遗传咨询，配偶检查 血液学分析（MCV Hb A2变化） 地贫携带者 排除地贫
胎儿产前诊断
地贫携带者筛查及产前诊断流程
人类血红蛋白结构

血红蛋白(Hemoglobin, Hb)是人体红细胞内的一种主要蛋 白质，由珠蛋白和血红素结合而成，通过携氧释氧实现氧气 在人体内的运输。
Genotype
Father CDs41-42 (CTTT) / N
Mother IVS-2-654 (CT) / N
Fetus CDs41-42 / IVS-2-654 Normal control N / N
RDB analysis: application to rapid prenatal diagnosis for eight βthalassaemia mutations.

HbF增高的疾病
HPFH、δβ-地贫 β-地中海贫血、 β-地贫复合其他地贫 Hb Lepore HbS病 Fanconi贫血

F细胞（有些RBC的HbF含量10%-30%，称为F细胞）
并非所有的红细胞均含有HbF
多数不含有HbF

Gγ/ Aγ
脐血中：7：3 出生头几个月：3：2 出生六个月后：4：6
母体外周血分离胎儿细胞进行产前诊断
Prenatal diagnosis: Fetal cells in the maternal circulation
母体血浆或血清中胎儿DNA分析
Analysis of fetal DNA in maternal plasma and serum
DNA诊断技术
多重PCR （multiplex PCR）
成人血红蛋白成分

正常成人血红蛋白的主要成份
HbA (α2β2) 96.5%-97.5% HbA2 （α2δ2） 2.5%-3.5%
正常成人中次要血红蛋白 均匀分布所有红细胞中 其生理功能特性和HbA几乎一致 漫长人类进化史上没有被淘汰
HbF （ α2γ2 ） ＜1%

思 考

α-地中海贫血一定不能用铁剂治疗吗？
HbA2升高只提示β-地中海贫血吗？ HbH病是否需要引产？


思 考

为何重型α-地中海贫血比重型β-地中海贫血更重？
胎儿重型β-地中海贫血能否通过血红蛋白电泳诊断？