09级制药工程专业实验指导
阿莫西林中间体的制备与拆分
第一次实验对羟基苯苷氨酸消旋体的制备
实验目的
1.掌握对羟基苯苷氨酸消旋体的合成方法及原理
2.掌握薄层板的制备和薄层层析法检测反应的方法
3.掌握熔点测定方法
实验原理
D-对羟基苯苷氨酸是阿莫西林，头孢哌酮等抗菌药物的重要手性中间体。
β-内酰胺类抗生素是发展最早、临床运用最广、品种数量最多和近年来研究最活跃的一类抗生素。
主要包括典型β-内酰胺类抗生素和非典型β-内酰胺类抗生素。
目前这类抗生素产品均是半合成或全合成产品。
在其研发和生产过程中，一般采取先合成相关的侧链，然后再和母核依次缩合，最后脱除保护基的程序。
D-对羟基苯苷氨酸分别是口服吸收效果良好的青霉素类产品阿莫西林的6β位侧链和头孢羟氨苄的7β位侧链。
用化学合成法得到DL-对羟基苯苷氨酸后需对其进行拆分来制备需要的D-对羟基苯苷氨酸。
目前工业生产中主要运用的是乙醛酸苯酚合成路线。
实验方法与步骤
1.依次向100ml三颈瓶中加入氨基磺酸14.6g，水20ml，苯酚9.4g，硫酸1ml。
2.搅拌加热至60ºC，待固体全溶后，缓慢滴加50%乙醛酸水溶液10ml。
3.滴加完毕，保温70ºC反应约5h，薄层层析法检测反应终点。
（展开剂：乙酸乙酯/石油
醚1:3）
4.反应结束后，将反应液倒入烧杯中，25%氨水调节pH = 7。
5.冷却至室温，析出固体，过滤，滤饼分别用适量的水和甲醇各洗三次。
6.干燥得白色固体，称量，测熔点。
（文献值240ºC）
第二次实验对羟基苯苷氨酸甲酯的制备和拆分
实验目的
1.掌握对羟基苯苷氨酸甲酯的合成方法
2.了解非对映异构体结晶拆分的原理及操作
3.掌握比旋光度的测定方法
实验原理
D-对羟基苯苷氨酸是合成阿莫西林等头孢菌素的一个重要中间体，其拆分方法较多，有诱导洁净法，生物酶拆分法，化学拆分法。
我们选用化学拆分法，其原理是：酯化，重结晶，再水解得到相应的手性化合物。
实验方法与步骤
1.依次向100ml三颈瓶中加入DL-对羟基苯苷氨酸5g，甲醇20ml，搅拌。
2.滴液漏斗缓慢滴加硫酸4ml，加热至回流，反应3h。
3.反应结束后，冷却至室温，用氨水调节pH = 7 – 7.5，过滤，滤饼用冷水洗涤。
4.干燥得白色固体，称量，测熔点（文献值181-182ºC）。
5.向100mL单口瓶中加入甲酯2g，D-酒石酸1.62g，甲醇20mL，加热至溶液澄清，溶液
未见澄清，热过滤，滤液放置室温，析出白色固体。
6.过滤，甲醇洗2次，干燥得白色固体，称重，测比旋光度（文献[ ] = -61.7º，水溶液）
第三次实验D-对羟基苯苷氨酸甲酯的水解
实验目的
1.掌握D-对羟基苯苷氨酸甲酯的水解方法
2.掌握比旋光度的测定方法
实验原理
D-对羟基苯苷氨酸甲酯的水解制备D-对羟基苯苷氨酸
实验方法与步骤
1.在100mL烧杯中加入25%氢氧化钠溶液（35mL用于20.3g酒石酸盐），慢慢加入拆分
得到的酒石酸盐，保持温度不超过50ºC，至反应液变为澄清透明溶液。
2.过滤，滤液用2mol/L盐酸中和至pH=6.6，冷却，过滤。
3.滤饼用冷水洗涤，干燥，得白色D-对羟基苯苷氨酸，称重，测熔点（文献值223ºC分
解），测比旋光度（文献[ ] = -157.9º，1mol/L盐酸）。
实验四二苯乙二酮的制备
实验目的：
1.掌握三氯化铁的氧化方法
2.对比实验条件的改变对反应收率的影响
实验原理：
三氯化铁的氧化方法
实验方法与步骤：
在100ml圆底烧瓶中，依次加 1.0 g（0.0047mol）2-羟基二苯乙酮、5.5 g（0.0203mol）FeCl3·6H2O、6ml冰乙酸和2.4ml水安装回流冷凝管后，加热回流50min。
稍冷，加入20ml 水，再加热至沸腾后，将反应液倾入100ml烧杯中，搅拌冷却至室温，析出黄色固体，抽滤。
结晶用少量水洗，干燥，得二苯乙二酮粗品。
熔点94-96ºC。
改变实验条件（1.0 g 2-羟基二苯乙酮不变）
1.FeCl3·6H2O的用量
2.冰乙酸的用量
3.加热回流时间的改变
对比各个实验条件下反应收率的变化。
氧化剂FeCl3·6H2O的用量是关键性的影响因素，根据氧化反应的特点，氧化剂FeCl3·6H2O 与原料2-羟基二苯乙酮的摩尔比应至少为2:1，FeCl3·6H2O用量过低会使反应不够完全，用量过大则会导致成本上升。
冰乙酸用量和反应时间也是影响该反应的重要因素，改变两者会引起收率与成本变化。
反应温度对反应的影响是不言而喻的，原工艺中采用回流温度作为反应温度比较合理，我们未对此因素进行考察。
水的用量关系到反应体系中物料的浓度，也会对收率产生一定的影响，但水的价格很低，在总成本中所占比例很小，故不作为独立因素加以考察；其用量与FeCl3·6H2O用量关联考虑，保持反应体系中总的水量不变。
由此，确定FeCl3·6H2O用量、冰乙酸用量和反应时间作为工艺优化研究的影响因素。
根据初步实验的结果，在2-羟基二苯乙酮的用量为2.5g（11.8mmol）的前提下，我们选择FeCl3·6H2O用量的考察范围为5.0g～15.0g，FeCl3·6H2O与2-羟基二苯乙酮的摩尔比为1.6:1～4.7:1；当FeCl3·6H2O用量为5.0g时，它与2-羟基二苯乙酮摩尔比为1.6:1，未达到
2:1的要求，但只要反应时间足够长，依然可以完成氧化反应，其原因是氧气以铁离子为媒介，进行了间接氧化反应。
冰乙酸的用量的考察范围为5.0mL～15.0mL；
反应时间应不低于60min。