*运动的调节
*精神分裂
突触后D1和D2都参与
D1功能减退,而D2
症患者
功能亢进 所以 D2受体是抗精神病 药物作用的靶受体
多巴胺受体与抗精神病药
黑质纹状体—— 与运动功能有关 中脑-边缘系统—— 与阳性症状有关 中脑-皮层—— 与阴性症状和情 感症状有关 漏斗结节—— 与内分泌调节有关
珠氯噻醇
（奋乃静） 奋乃静片
S
氟哌噻吨 （氟奋乃静）
CF3 N NCH2CH2OH
S
氯普噻吨
氯普噻吨片
Cl N
O N N N
O N N
F
利培酮
利培酮片
N Cl
Hale Waihona Puke 奥氮平NN奥氮平
N H s
N N Cl N
氯氮平片
N H
氯氮平
小
结
谢
谢

抗精神病药受体亲和力比较 Ki (nmol)
药物
氟哌啶醇
D1
25
D2
1
5HT2A
78
M1
1475
1
46
H1
3630
剂量mg/d
6-20
利培酮
奥氮平 氯氮平 喹硫平 齐哌西酮
75
31 85 455 330
3
11 125 160 9.7
0.6
4 12 220 0.31
>1000 2
1.9 1.9 120 19 7 7
不良反应
－ EPSs、泌乳 －
低血压、性障碍 性功能障碍 － － 体重增加(5HT2c) － 过度镇静、体重增加 认知损害、自主神经系统症状
1 2
5HT1a 5HT1b 5HT2 5HT3 H1 M1
小 结
帕金森氏综合症）
DA 与运动性疾病
多巴胺与疾病
突触后麻痹
精神分裂症
三 抗精神病药物的构效关系
Cl
N R
此氮原子可用-C-替代仍保持药效。 侧链可以改变，如用哌嗪替代 -N(CH3)2形成新的类型，改变 油水分配系数，哌嗪上尚可取代。
用吸电子基团取代，如-CF3， 活性增加3-5倍。也可用 -COCH3、-SO2N(CH3)2。
S
S Cl N Cl N NCH2 NCH CH2OH 2CH2OH
155
7 6 11 5.3
2-6
5-20 200-600 150-750 80-200
>5000 12
抗精神病药受体阻滞作用与临床效应
受体
D1 D2 D4
治疗作用
抑制TD 抗阳性症状、止吐 抗阳性症状
镇静 抗抑郁 抗抑郁、抗焦虑 镇静、抗躁狂 抗阴性症状、抗EPS 改善认知、抑制呕吐 镇静、抗焦虑 抗EPSs
25mg 氯丙嗪片
氯丙嗪的发现和发展
S N
导入氯原子, 使酯溶性 增加更易透过血脑屏障
安定作用
异丙嗪（非那根）
CH2CHN(CH3)2 CH3
抗组织胺作用 增加侧连的碳原子数 安定作用
S
盐酸氯丙嗪
N Cl CH2CH2CH2N(CH3)2 . HCl
构效关系

Chlorpromazine和多巴胺的构象能部分重
叠（X-线衍射结构测定）
A
B
C
D
Chlorpromazine
多巴胺
重叠的构象
Chlorpromazine类的构效关系
-Cl引起分子的不对称, 同时也是抗精神病作用药物的重要的结构特征 侧链倾斜于含氯原子的苯核 失去-Cl则无抗精神病作用
氯原子是活性必要原子。
S
硫原子可由-C-或-C-C、-C=C取代，仍具有抗精神活性。

80年代起第二代抗精神病药物问世。例如：
多受体结合：奥氮平、氯氮平、喹硫平
主要为5-HT2受体结合：利培酮、齐哌西酮 主要为选择性的D2受体结合：阿米舒必利

2002年第三代抗精神病药物诞生。例如：阿立哌唑
二 抗精神病药物受体学说
多 巴 胺 受 体
多巴胺
简称：DA 化学式：C8H11NO2 系统命名：4-(2-乙胺基)苯-1,2-二酚 多巴胺是一种中枢神经递质，由多巴胺能神经元合成并储存 在囊泡中，可通过胞裂外排的方式由神经元释放。多巴胺作用于 多巴胺受体，通过一系列反应，改变细胞膜对离子的通透性，从 而产生生理作用。 多巴胺能神经元的病变可导致多种疾病，如帕 金森病，精神分裂症等。

精神疾病治疗大事记
1934年 1936年 1936年 1938年 1949年 1952年 1954年

胰岛素休克治疗 前额叶脑白质切除术 Metrazole 抽搐治疗 电抽搐治疗 锂盐 氯丙嗪被Delay等首次应用于临床 Benzodiazepines


——Oxford Psychiatry
精神疾病治疗的历史
精神疾病的治疗最早可以追溯到古代。 近代医学的发展促进了精神疾病的治疗，20 世纪初以物理疗法为主，如：放血疗法、发 热疗法、泻法、睡眠和冬眠疗法等。 药物治疗已经有数百年的历史，如鸦片、抗 胆碱能药物等，镇静药物等，但精神疾病的 药物治疗起步较晚。 精神药物治疗起始于20世纪50年代。 半个世纪以来精神药物的发展迅速。
A
B
C
D
盐酸氯丙嗪（冬眠灵） Chlorpromazine Hydrochloride

N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐 2-Chloro-N, N-dimethyl-10H-henothazine-10propanamine 三环结构（母环为吩噻嗪 的基本结构） 联结一个含硫和氮原 子的环（噻嗪环）
抗 精 神 病 药 物
目
一 精神药物概述
录
二 抗精神病药物受体学说 三 抗精神病药物的构效关系
一 精神药物概述
精神药物的概念
Drugs that have effects mainly on mental symptoms are called psychotropic.
——Oxford Psychiatry
多巴胺的功能
躯体活动的调 节
精神情绪活动
内分泌调节
对心血管活动 的调节
增大 DA 的量 ，可以使生物 体的运动功能 增强
削弱多巴能神 经元活动，会 使运动功能降 低。
DA 活性的不对 称导致运动的 不对称
DA受体—— D1受体家族：D1、D5 D2受体家族：D2、D3、D4 DA受体的功能
1. 突触前的DA受体，主要是D2受体。
抗精神病药物治疗的发展
30s 40s 50s
ECT 胰岛素 氯丙嗪
60s
70s
80s
氯氮平
90s 00s
利培酮 奥氮平 思瑞康 齐拉西酮 阿立哌唑
氟哌啶醇 氟奋乃静 硫利达嗪 奋乃静
小

结 ——抗精神病药物的发展
氯丙嗪的引入开始了精神药物治疗的先河，第一代
抗精神病药物在随后的30~40年间迅速发展。
一般来讲，凡能作用于中枢神经系 统，并对人类的认知、情感和行为等 精神活动有影响的药物统称为精神药 物（psychotropic drug）。
精神药物的分类
抗精神病药物 Antipsychotics 抗抑郁药物 Antidepressants 心境稳定剂 Mood stabilizer 抗焦虑药物 Anxiolytic 镇静催眠药物 Hypnotics 精神兴奋剂 Psychostimulant
1957年 1957年 1960年 1966年 1967年 1971年 1988年
1988年 1994年 1996年 2002年

异烟酰异丙肼 丙咪嗪 氯氮平合成，但不久由于粒缺而打入冷宫 丙戊酸盐用于治疗双相障碍 氯丙咪嗪用于治疗强迫症 卡马西平用于治疗双相障碍 第一个SSRI（选择性5-羟色胺再摄取抑 制剂）被批准用于临床 氯氮平用于治疗难治性精神分裂症 利培酮通过美国FDA批准 奥氮平上市 阿立哌唑获美国FDA批准
D2受体作为自身受体存在于 DA能神经末梢
DA能神经元胞体
DA能神经元树突
作为自身受体，D2受体亚型有3种功能： ①调制神经元放电: 位于胞体、树突的自身受体激动 抑制神经元放电 ② 调节DA合成(调节合成酶活性) 由位于神经末 ③ 调节DA释放 梢的自身受体 负反馈调节
2. 突触后DA受体对运动和精神活动的调节