临床研究的对照设计与阳性对照药的合理选择
一、对照设计在临床研究中的意义
在设计临床研究时，选择对照组常是一项关键性的决定。

设置对照组的主要目的是可以将试验药给病人带来的结果（症状、体征或其他病状的改变）与其他因素，如疾病的自然进展、观察者或者病人的期望、其他治疗措施等造成的结果区分开来，在研究进行和分析中能最大限度地减少偏倚的程度。

二、对照的类型
对照组的设置通常包括四种类型，即安慰剂对照（空白对照）、阳性药物对照、剂量对照、自身对照和外部对照。

前四种对照方式需要试验组和对照组来自同一个病人总体，并且随机地进入各组别，其中第四种还要求试验组和对照组来自同一个病人个体；第五种外部对照受试者来自与试验组不同的病人总体，它只适合于一些特殊目的或特殊情况的研究。

三、各种类型的概念和适用范围
安慰剂对照（空白对照）：用没有活性成分的“模拟药物”（注意与模拟剂分开）作对照，或没有治疗作空白对照。

通常用于一般能自然恢复的轻症、慢性疾病等或无法选取合适阳性对照药等情况。

阳性药物对照：用含活性成分的药物作对照，通常是市面上治疗该适应症的标准用药。

剂量对照：用试验药的不同剂量作对照，通常用于在早期临床研究中对试验药的不同剂量作探索性研究。

自身对照：在同一个病人身上比较治疗与不治疗（或别种治疗）的两个时段的自身对照，可以是交叉设计，受试者先后接受两种或多种治疗，也可以是同一时间在受试者身体两侧施用不同治疗，例如外用药物。

外部对照：又叫历史对照，选取相似历史个案作对照，用于罕见疾病或重病症或根本无确立疗法等特殊情况。

四、重点介绍安慰剂对照和阳性药物对照
在临床研究中，选择安慰剂还是阳性药作为对照组，根据临床研究目的、目标适应症人群、临床研究阶段、药政管理当局的要求等而不同。

五、安慰剂对照
1、优点
安慰剂对照研究的优点包括：1、能可靠地证明试验药的疗效；2、可检测试验药的“绝对”有效性和安全性；3、与其他任何平行对照研究相比具有较高的效率，只需要较小的样本量就可以证明试验药的治疗作用；4、能最大限度地减少受试者和研究者的主观期望和偏倚。

2、缺点
安慰剂对照研究的缺点包括：1、主要在于伦理学方面，当一个临床研究所研究
的适应症尚无已被批准的有效药物时，使用安慰剂不存在伦理问题。

但如果已经具有有效药物治疗，而且该药物治疗可以给受试者带来一定利益，这时再用安慰剂对照就存在伦理问题。

2、受试者和研究者担心延误病情、延误治疗而不愿使用安慰剂对照。

即使明知不会延误，受试者也常因感到病情并未改善而中途退出研究，影响研究质量。

3、在安慰剂对照研究中的研究人群无代表性，研究结果的通用性就会出现问题。

例如，具有严重疾病的患者可能因为研究方案、研究者或患者的选择等因素而被排除于安慰剂对照研究之外。

4、不能提供试验药作用方面的有利资料。

3、解决办法
不平衡的随机（如受试药与安慰剂的比例为2：1）
加载试验（标准治疗加安慰剂）
六、阳性对照药的合理选择
在临床研究中，选择阳性药作为对照，需要关注以下问题：
首先，阳性药应为国家批准上市的药物，其被药政管理当局核准的说明书适应症一般应与试验药拟定适应症一致。

其次，阳性药的疗效必须是经过充分的临床研究证明的。

即合适的阳性对照药应是当时普遍应用的，如能区分，应为相应适应症的标准治疗药物，对主要疗效指标的治疗效果已经由设计良好并且结果可信的临床研究所确定，可以被可信地期望在认真执行的阳性对照研究中表现出相似的效果。

充分的临床研究还意味着该研究中的目标适应症人群应该与拟进行的临床研究中的目标适应症人群具有可比性，还要充分考虑到所研究疾病的临床和统计实践的进展。

第三，阳性药的剂量及给药方法原则上应根据其获准的说明书内容确定，应保证阳性药在拟进行的临床研究中获得满意疗效。

如果在目前的临床实际应用中，阳性药的剂量及给药方法不同于说明书内容，在提供了充分的科学依据情况下，可以按照临床实际应用的剂量和给药方法给予阳性药。

第四，在有些情况下，阳性药的疗效不能够预期或者说重复，常见于适应症疾病的状态变异性大/安慰剂可能使疾病状态发生实质性的改善或者改变/主要疗效指标客观性不够等，如抑郁、焦虑、痴呆、心绞痛等疾病状态。

在这些情况下，药效灵敏度和检测灵敏度对于临床研究的成败都至关重要，建议在阳性药对照的同时设置安慰剂对照。

七、举例
新药临床研究的设计一般紧紧围绕有效性和安全性这两个主题来进行，但需要关注的一点是，具体到某一种新药，这种有效性和安全性不是泛泛的，而是有其具体内容的，是与该新药的立题依据相联系的。

换句话说，这种有效性和安全性的评价，一定要具体到精确的临床定位，和相应的目标适应症、适用人群、用法用量相结合起来，并反映在临床研究中。

这就是立题依据——研究目的——研究设计——研究结论的层层对应与相互对应。

尤其是我们的药物大多是在现有药物的基础上改良而来，对照药的选择与研究设计尤为关键。

与现有药物比较有突出安全性优势为立题的药物，临床研究应重点强调安全性的评价；以起效快为特点的药物，临床研究中一定要有起效时间的观察等。

1、手性药物（拆分药物）
左布比卡因-布比卡因
立题目的：由于布比卡因是由50：50的R（-）和S（-）组成的消旋体，其中R （-）有明显的中枢和心脏毒性。

消旋布比卡因入血后，除引起明显的呼吸抑制及惊厥外，并有严重的心脏毒性，可导致心脏传导系统抑制和心肌收缩力下降，为减少上述毒性，而开发出S（-）的布比卡因。

研究目的：临床研究应证明本品在中枢和心脏毒性方面低于对照药布比卡因，而神经阻滞效果不劣于对照药。

研究设计与结论：选择布比卡因作为阳性对照药，通过对脑电图的影响试验，结果为静脉注射等量的左布比卡因和布比卡因时，本药诱发脑图异常的发生率低于布比卡因，提示本药的中枢毒性低于消旋体，左布比卡因的优势故而确证。

2、复方药物
待因那敏——每100ml含可待因400mg，氯苯那敏80mg，用法用量：每天2次，每次10ml。

复方磷酸可待因溶液--每100ml含可待因100mg，氯苯那敏20mg，伪麻黄碱80m g，氯化氨2200mg，用法用量：每天3次，每次10ml。

磷酸可待因糖浆—0.5%，每100ml含可待因500mg, 用法用量：每次15~30mg，每天30~90mg.
待因那敏主要通过可待因对延髓的咳嗽中枢选择性的抑制发挥镇咳作用，镇咳作用强而迅速，用于较剧的频繁干咳。

复方磷酸可待因溶液成分与其比较接近，但可待因的日剂量30mg与待因那敏的可待因日剂量80mg相差极大，而可待因过量使用或长期使用易产生成瘾性，有一定的安全性问题，若选择其作为阳性对照药则应该设计试验药在镇咳作用方面有优效作用；磷酸可待因糖浆的可待因日剂量可达90 mg,与试验药比较接近，可以在镇咳作用方面作非劣效设计，而试验药较之对照药物多一种成分--氯苯那敏，在设计中应体现这一特点，试验药在发挥镇咳作用的同时对缓解感冒、上呼吸道过敏获吸入刺激物等引起的卡他症状有一定作用，这是次要评价指标，显然如此设计应该更加合理，临床研究结论也应更易达到。