托伐普坦对肝性水肿的改善作用：一项3期，多中心，随机双盲安慰剂对照试验作者：来自腹水双盲研究小组的Isao Sakaida,，Seiji Kawazoe,，Kozo Kajimura,，Takafumi Saito,，Chiaki Okuse，Koichi Takaguchi, Mitsuru Okada，及Kiwamu Okita目的：肝性水肿表现为腹水，下肢水肿及难以忍受的症状。
传统利尿剂对有些患者效果不佳。
所以便需要一种新的治疗选择。
我们进行了一项三期临床试验来确证托伐普坦对肝硬化合并肝性水肿的治疗效果。
方法：在我们的多中心随机双盲安慰剂对照试验中，在使用利尿剂的基础上，一组加用托伐普坦，另一组加用安慰剂，两组剂量均为7.5mg/天，连用7天，对传统利尿剂反应差的肝硬化患者会被随机分配到两组中的任一组中。
从基线图上看到最主要的结果是体重的变化。
结果：164名符合条件的患者，其中84名被分到托伐普坦组，另外80名被分配到安慰剂组。
从基准线上看到，在终末计量日安慰剂组的体重变化是-0.44kg（标准差[SD]，1.93），而托伐普坦组的体重变化是-1.95kg （SD，1.77）（P<0.001）。
对下肢水肿及腹水相关临床症状的改善率来说，使用托伐普坦比使用安慰剂要高。
甚至在血清白蛋白偏低（<2.5g/dl）的患者中，使用托伐普坦降低体重的效果也比使用安慰剂要好（P=0.0163）。
另外，对比基准值可以看出托伐普坦极大地提高了血清钠浓度。
结论：加用托伐普坦对于肝性水肿及腹水相关临床症状的治疗是有效的。
而且，托伐普坦可以用于低钠血症以提高血清钠浓度并能在不受血清白蛋白水平影响下发挥作用。
因此加用托伐普坦被认为是针对肝性水肿的一种治疗新选择。
关键词：添加治疗，腹水相关临床症状，传统利尿剂，肝性水肿，肝硬化，托伐普坦引言在大多数肝硬化患者中，肝性水肿表现为腹水（由门脉高压及白蛋白合成功能受损引起）。
持续的肝性水肿可能导致各种主观和客观的症状出现，最终使生活质量下降。
针对肝性水肿的传统药物疗法是醛固酮拮抗剂（螺内酯）与袢利尿剂（如速尿）的联合应用。
然而这种联合用药对有些患者而言作用甚微。
因为这类患者的血清白蛋白和血钠水平往往偏低，故仅用速尿进行强效利尿治疗并不被看好。
而且，呋塞米存在相关药物不良反应，会出现例如低钠血症和肾脏损害等风险，所以不能轻易加大其剂量。
结果就使得单用传统利尿剂难以处理肝性水肿。
托伐普坦是一种非肽类物质，有效拮抗精氨酸加压素对V2受体的作用。
这种药物在美国已经被批准用于低钠血症的治疗，在欧盟被批准用在继发于抗利尿激素异常分泌综合征的低钠血症，在日本则被批准用于心衰引起的容量超负荷。
除了上述适应症外，在传统利尿剂的基础上加用托伐普坦的治疗方法用于治疗肝性水肿效果卓越，因其导致利尿的同时不会排钠。
为了使托伐普坦能有其他适应症，于是进行了一系列的临床试验以求得到认可，作为试验的一部分，二期试验的药物研究结果提示托伐普坦在用于肝硬化合并腹水的患者时，其剂量有所规定：低剂量7.5mg/天，中剂量15mg/天（在日本此为心衰引起容量超负荷患者的推荐剂量）及高剂量30mg/天。
基于之前研究的结果，最好选择7.5mg/天的剂量来治疗肝硬化患者，并且再进行三期试验来检验在使用利尿剂时加用上述剂量的托伐普坦对治疗肝硬化合并肝性水肿是否有效。
方法这项多中心，随机双盲安慰剂对照试验于2010年2月至2011年8月间在日本的80个试验点进行的。
此项试验包含了3天的治疗前观察阶段，7天的治疗阶段与14天的治疗后观察阶段。
参与该项试验的肝硬化合并腹水的患者至少在1周前已经签过知情同意书，并且在取得同意后一直使用袢利尿剂与醛固酮拮抗剂联合治疗。
联用的利尿剂日标准剂量在日本作如下规定：袢利尿剂（速尿）至少40mg/天以及螺内酯至少25mg/天，或者袢利尿剂（速尿）至少20mg/天以及螺内酯至少50mg/天。
20至80岁的患者在试验期间需住院治疗。
主要的排除标准如下：（i）肝性脑病患者（昏迷分期，≥II）；（ii）肝细胞癌控制不佳的患者；（iii）食管胃底静脉曲张需新治疗方法的患者；（iv）继发于直肠静脉曲张的痔性出血患者；以及（v）接受了包括备用白蛋白在内的血液制品输注的患者。
在符合源自赫尔辛基宣言的相关伦理准则下进行这项试验，并且与优质临床规范指南保持一致。
每个试验点的机构审查委员会均通过了这项草案。
所有患者需提供书面同意书。
这项试验登记在,编号NCT01050530。
研究者认为用CT估算腹水量达1000ml以上的患者，在治疗前观察阶段未用早餐其体重能保持稳定（+1.0kg），就有资格进入下一阶段（药物治疗阶段）进行试验。
如果患者被确认符合以上标准，研究者需将治疗任务报告发送到登记中心。
登记中心重新审查患者的资格。
患者被随机分配到托伐普坦组或安慰剂组（人数1:1），用过早餐后托伐普坦组使用利尿剂加7.5mg/天的托伐普坦，安慰剂组使用利尿剂加7.5mg/天的安慰剂，两组均用药7天。
从试验药物用药开始至结束的7天内，传统利尿剂的量要保持固定。
登记中心用腹水量作为随机分配因子进行动态分配，通过这种分配每名患者分到一个试验药代码。
试验药事先已随机标上号码，并且每名患者分配到一个治疗号，治疗号与试验药号码相一致，以上操作是通过来自登录中心合同研究组织的药物分配管理者来进行的。
所有的患者，评判者，研究者及试验发起者在整个试验过程的治疗分配中均被标上记号。
试验药分配管理者在分配结束后封存分配名单，直到指定的揭露时间才将其解封。
对所有变量来说，在开始试验用药前立即获得的数据可作为基准值。
每名患者均完成或者停止试验用药的日期被称为终末计量日。
安慰剂被用作参照药物是因为托伐普坦有着不同于传统利尿剂的新作用机制，而且缺乏有效的正面比较物。
治疗时间设定为7天是因为在以前的试验中，开始试验用药后7天内可以评估托伐普坦组和安慰剂组的体重变化差异，还因为要对分配到安慰剂组的患者作伦理方面的考虑。
从基准线上看到的体重变化是主要的疗效指标，它能反映在终末计量日肝性水肿的改善情况。
次要的疗效指标包括腹围及腹水量（CT测得）的变化，下肢水肿与腹水相关临床症状（患者在3天治疗前观察阶段出现肿胀感，胃纳差，心神不宁，卧位压迫感及呼吸困难症状）的改善率。
而腹围及腹水量的变化，下肢水肿与腹水相关临床症状的改善率是各组在终末计算日同基准值作比较得出的。
研究者以“无”,“轻度”，“中度”和“严重”来评估下肢水肿的严重性。
下肢水肿的变化以“明显改善”（完全消退或改善度>2级），“改善”（除去消退外，改善度>1级），“未变”和“恶化”（恶化度>1级）为评估标准。
被评估为明显改善或改善的患者被视为有效病例。
研究者也会询问患者是否在治疗前观察阶段（标准时间段）出现典型的腹水相关临床症状并且这些症状是否在7天内发生变化。
以“消退”，“改善”，“未变”或“恶化”来评估腹水相关临床症状的变化。
评估符合“消退”或“改善”标准的患者视为有效病例。
下肢水肿及腹水相关临床症状的改善率的计算方式如下：有效病例数÷在治疗前观察阶段出现典型症状的患者数。
第1天指第1次用药至第2次开始试验用药之间的时间，第2至第7天的计算方式同上。
体重在1至7天的早餐前排尿后参照标准值测得，腹围在2至4天的任何一天与第7天的早餐前按基准值测得。
腹水量在第7天参考基准值测量。
下肢水肿参照典型表现在2至4天的任何一天及第7天的早餐前评估。
腹水相关临床症状参照典型表现在第7天评估。
为了确定日间尿液累积量，在标准时间段及1至7天内收集尿液标本。
为了确定血清钠浓度，在标准时间段，第1天的4-8小时、第24小时，2-4天中的任一天与第7天采集血液标本。
在试验进行期间需要安全评估，包括观察不良反应，临床实验室检查，生命体征测量及12导联心电图检测。
假设在终末计量日从基线图上得出的体重变化差异有统计学意义，在0.025水平（有统计学意义）及90%的检验效能上使用片面配对t检验可估测出所需的样本量。
在以往的试验中，安慰剂组的体重变化是-0.36kg（标准差[SD]，2.06），7.5mg组为-2.31kg（SD,2.35），15mg 组体重变化-1.88kg（SD，2.45）以及在30mg组则为-1.67kg（SD，1.46）。
基于以往试验所有治疗组的最小差值与最大SD值，可以推测出此项试验两组间的体重变化差值是-1.31kg （SD，2.45）。
所以，需要的样本量估测每组患者75名，而我们决定让不少于80名患者参与这项试验，因为要考虑到部分患者退出的可能。
在全分析群（FAS）上进行样本分析。
全分析群（FAS）包括所有随机分配并至少使用过一次试验药的患者。
终末计量日缺失的数据由治疗开始后就获得的最终数据填补（此为最后观察结转法）。
假如第7天的腹水量难以测量，则其值可由治疗前所得的数据替代。
接受过至少1次试验药治疗的患者也应对其进行安全评估。
后续的数据用学生t检验或配对t检验来分析。
分类数据用Fischer’s精确概率法或Kruskal-Wallis检验法分析。
P<0.05被认为有统计学意义（双边的）。
95%的置信区间（CI）也可被估算出。
所有的统计分析都是使用9.2版本的SAS软件（SAS机构，Cary,NC,美国），在东京的EPS数据平台上操作。
结果164名参加试验的患者，84名被分配到托伐普坦组，80名被分配到安慰剂组（图1）。
然而，托伐普坦组在治疗开始前因为医生的有关决定有2名患者退出试验，并撤回了同意书。
其后，又有10名患者从安慰剂组中退出，8名患者从托伐普坦组退出。
安慰剂组患者早期退出的原因是：1名撤回了同意书，3名发生不良反应（食管静脉曲张破裂出血合并肝性脑病，陈旧性心肌梗死合并肝性脑病与肝病相关性水肿），6名是由医生决定其退出；托伐普坦组患者退出的原因：1名违反协议，6名发生不良反应（肝性脑病，脐疝，脱水，慢性肾衰，出疹及低钠血症），1名由医生决定让其退出。
两组间患者在统计学特征和临床特征上无显著差异（表1）评估后合格的患者（n=219）排除不合标准的患者（n=32）包含治疗前观察阶段的患者（n=187）排除患者(n=23)不符合条件(n=19)不良反应(n=2)医生决定(n=1)撤回同意书(n=1)图1 患者分配流程图表1 统计和临床基本特征特征安慰剂组（n=80） 托伐普坦组（n=82） P 值 年龄（年）69（46-78） 68（31-80） 0.91† 性别 （男）49 (61.3%) 52 (63.4%) 0.87‡ 体重（kg ）59.2 (13.2) 59.4 (12.7) 0.92† 腹围（cm ）89.7 (10.8) 89.6 (11.1) 0.93† CT 测得的腹水量(ml)2841 (1424) 2846 (1398) 0.98† 下肢水肿的严重程度0.25§ 无34 (42.5%) 43 (52.4%) 轻度23 (28.8%) 19 (23.2%) 中度13 (16.3%) 12 (14.6%) 严重10 (12.5%) 8 (9.8%) 胸腔积液20 (25.0%) 25 (30.5%) 0.49‡ 肝硬化病因乙型肝炎7 (8.8%) 5 (6.1%) 丙型肝炎42 (52.5%) 48 (58.5%) 酒精性肝硬化20 (25.0%) 27 (32.9%) 其他及未知16 (20.0%) 10 (12.2%) Child-Pugh 分级0.07§ A0 (0%) 0 (0%) B54 (67.5%) 44 (53.7%) C26 (32.5%) 38 (46.3%) 并发症肝癌16 (20.0%) 23 (28.0%) 0.27‡ 静脉曲张65 (81.3%) 68 (82.9%) 0.84‡ 血清白蛋白浓度(g/dl)2.88 (0.50) 2.81 (0.46) 0.39† 血清肌酐浓度(mg/dl)1.05 (0.44) 0.99 (0.35) 0.27† 限制纳摄入29 (36.3%) 32 (39.0%) 0.75‡ 联用利尿剂螺内酯(mg/天)54.1 (24.3) 55.2 (26.3) 0.78† 呋塞米(mg/天)61.5 (28.8) 64.5 (40.4) 0.59† 数据以中位数（一定范围）、人数（%）或平均值（标准差）表示† 学生t 分布检验‡ Fischer ’s 精准概率法§ Kruskal –Wallis 检验 随机分配的患者（n=164）随机分配到安慰剂组的患者（n=80） 随机分配托伐普坦组 的患者（n=82） 排除患者（n=2） 医生决定（n=1） 撤回同意（n=1)从基线图上看，在终末计量日的体重变化安慰剂组为-0.44kg（SD,1.93），托伐普坦组为-1.95kg （SD,1.77）。