关键词： 多肽 和 蛋 白质 ； 皮 给 药 ； 究进 展 透 研 中图 分类 号 ： ９３ 文 献标 识码 ： 文 章编 号 ： ０ ９３ （０４ ０ ０２ — ３ Ｒ４ Ｂ １ ７— ９９ ２０ ）３— ０ ２ ０ ０
活性 多肽和蛋 白质 由于其 高效低 毒受到 医药 界
药剂学面对 的挑 战。其 中研究 较 多 的有 口服 、 黏膜
扩散两种 过程 ， 于那 些 不带 或带 有微 弱 电荷 的分 对 子 而言 ， 扩散 过 程起 决 定性 作用 而 对于 荷质 比 １， ３ ３
高 的亲水性 分子 ， 离子导入是其 主要 的驱动力 。
动 物实 验研 究结果 表 明 ， 电致孑 导 人透皮 给药 Ｌ
系统对 皮肤一般是 安全 可行 的 ， 织 和生物 物理 方 组
３ 结论
待因 、 盐酸麻 黄 碱 、 创 甘 油醚 、 来酸 氯 苯那 敏 ４ 愈 马
种 主药成分 平 均 回 收率 分 别 为 １２ ０ 、０ ． ％ 、 ０ ． ％ １０ ２
９ ．％ 、８４ （／ ） ９ ６ ９ ． ％ ｒ＝９ 。 ，
采用该 法测 定骊 夫人 止 咳露 中磷 酸可 待 因 、 盐 酸麻黄碱 、 马来酸氯 苯那 敏 和愈创 甘 油醚 ４种 主药 成 分含量 ， 离效 果好 ， 法准 确 ， 分 方 操作 简便 ， 快捷 ，
干粉针 ， 复 注 射给 药 给 患 者 带 来 了 痛苦 和 不便 。 重
及经皮给药等 。本文主要综述 了多肽 和蛋 白质类药 物透皮给药 系统的研究方 向进展 。 透皮给 药经过多年研究 已逐渐发展成 熟为非常 有效 的非 口服给药控 释 系统 ， 是 临床 应用 比较成 但 功的也 只是局 限于一些理化 和药代性质适 宜的小分 子 。对 于分 子量超过 ５ ０道 的大分子多肽和 蛋 白质 ０ 类药物 而言 ， 除了其物 理 、 学和生物 的不稳定性方 化 面 的挑 战外 ， 此类药 物通常分子 量大 、 水性强且带 亲 电荷 ， 以普通 的被动 扩散 透皮 吸收 速率 不能 达到 所
质层细胞问的双层 类脂 形 成含 水孑 ， 强 了细胞 及 Ｌ增 组 织膜 的通透性 ， 从而有 助于分子量 、 极性 或水溶性 大 的大 分子药物穿 过皮 肤 的角 质层 ， 近 已有实 验 最
证 明了此种假 设 。电致 孑 导 人 包 括 电场导 人 和 Ｌ
且也 与电渗流和 电极 的极性 密切 相关 ， 于 这方 面 关
的电流促使合适 的药 物离 子 从递 药 电极进 入皮 肤 电极是离子导人 系统 的重 要组 成 部分 ， 献报道 中 文 使 用的电极多数 为银／ 化银 电极 ， 氯 这种 电极具有不 会引起水 电解 和仅 需 较 低 电位 即 可生 成 电 流 的优 点 。但是这种导人 系统要求 多肽等 药物 以盐的形式 存在 ， 否则会导 致 电极溶解产 生 的银离子进入皮肤 造成 皮肤 变 色或 者 蛋 白质沉 淀 。 为 了克服 上 述 缺点 ， 人们研究 了一些其他类 型 的电极 ， 如惰性铂 电 极 和离子交换膜 电极 ， 铂 电极可 以造成 水 电解 但
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广 东 药学
２０ ０４年第 ｌ 卷第 ３ ４ 期
盐酸麻黄碱
Ｙ＝８ ７ ７ Ｘ ＋２ ０ ９． ０ ０ ６ ０ ９ ｒ＝０ ９ ８ ．９ ６
用所 建立 的方法 测试 厂家 提供 的 ６批样 品 ， 各
成分 含量相 对于标示量 的结 果见表 ５ 。
通透量会 大大降低 ， 此类 多肽 经过 适 当 的修饰 改 但
造 后可获得高质荷 比的类似 物 ， 而达 到 良好 的导 从 人效果 Ｊ 。除此 以外 ， 了维持 离子 导 人过 程 中药 为 液的 ｐ Ｈ恒定 ， 别 是 当单纯 由药物 产 生 的 离子 浓 特 度不足 以形成适 宜 的电流 时 ， 系统 中必 须 引入 缓 冲 盐 或离子 。与导 人 系统 缓 冲液 中的小离 子 相 比 ， 多 肽和蛋 白质药物 转运性 能 较差 ， 在一 定 程度 上 降 这 低了药物 的导 人效果。增加剂型 中药物 的 比例或 降 低竞争转运 离 子 的数量 都 可 以提 高 药 物 的转 运 效 率， 但两 者 之 间 需 要 一 定 的平 衡 才 能 达 到 最 佳 效
便 于在实际生产 、 检验 中应用 。
参考 文献 ：
２ ６ 样品溶液 的稳 定性 ．
选定 的色谱 条 件 下 ， 样 品 溶 液每 ６ ｈ进 样 １ 取
次 ，４ｈ内样 品溶液 中磷 酸可 待 因 、 酸麻 黄碱 、 ２ 盐 愈 创甘油醚 、 马来酸氯 苯那 敏 测定 结果 的相 对标 准偏
果 。
用于临床还有待 于进一 步 研 究 ， 由于其 对 主动式 但
离 子导 人经皮 给药 不能或不 够理 想的肽类 和蛋 白质
大分子 药物具有较 大 的潜 在 优势 ， 透皮 给药 更具 使
普 遍意义 ， 以这种 新技 术 的研 究 和开发越 来 越受 所
到 国内外药学 界的重 视 。 ３ 超 声导入技术
广东 药 学
２０ 年第 １ 卷销 ３ ０４ ４ 期
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有效 的治疗 浓度 ， 须借 助一些 新技 术 来促 进 其透 必 皮吸收 。 目前 正在研究 的促 进多肽和蛋 白质 药物经
皮吸收 的技术 主要有 以下 儿 个方面
１ 离 子 导 入 技 术
生理相容性盐类 如氯化钠 。整个系统构成 的回路 中
差分别 为 １６ ％ 、． ３ 、． ７ 、． ９ （ ４ ， ． １ １７ ％ ０ ８ ％ １２ ％ ｎ＝ ） 表明样品溶液在 ２ ４ｈ内稳 定。
２ ７ 样 品测 定 ．
［］ １ 魏雪 芳 ， 杜银 签 ． 东 药学 院 院报 ，９９ １ （ ）１４ 广 １９ ，５ ３ ：６ ． ［ ］ 小燕 ， ２李 陈合 山． 物 分析 杂 志 ，９６ １（ ）３ ． 药 １９ ， １ ： ６ ７
（ 收稿 ： ０ ０ —１ ； 回 ： ０ — ４—１） ２ ４— ３ １修 ０ ２ ４ ０ ０ ２
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制剂与生产 ・
促 进 多肽 和 蛋 白质 类药 物 透皮 给 药技 术 的研 究进展
戴 婕 ， 陈广惠 ， 叶 琳 （ 中山大学第二附属医 药剂科， 院 广州５０２ ） １１ ０
摘要 ： 综述 了近 年 来 以物理 方 法促 进 多肽 和蛋 白质 药物 透 皮 给 药技 术研 究 的进 展 ， 包括 目前 广泛 研 究的 离子 导 入 、 致孔 导 电 入 和 超声 导入技 术 。
随 着人们 对超 声波 能量 和 穿透力 的认识 ， Ｅ 利， ｌ ｊ 超声波促进 药物透皮 吸 收 的方 法 也应 运 而生 ， 就 这 是超声 导人 技 术 。典 型 的 超声 药 物 导 人 系统 由 电 源、 控制 系统 、 频 发生 器 等部 分 构成 。 目前 诊 高 断和治疗 中应 用 的超声 频 率 为 １～１ ｚ 强度 为 ０ＭＨ ，
为解 决此类药物 长期 用药 的问题 ， 克服 注 射剂 的 不 便 和缺点 ， 发展 适宜 给药 途 径 的非注 射传 输 系统 是
作者 简介 ： 戴
婕 （９７一） 女 ， １７ ， 江西赣 州市人 ， 学本科 ， 大 主管 药 师 ， 事 医院 药 学工作 。 从
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荷 同性 相斥 异性相 吸 的特性 ， 使药物 离 子或 带 电胶 体微 粒通 过电导 、 电渗和溶剂牵 引等机理通过 毛孑 、 Ｌ 汗腺 等 ， 由电极定 位导人皮肤或 黏膜 ， 进入 局部组织
或血 液循 环 ， 是一 种 生物物 理 的方法 口 。 电流在 这
递药 电极 表面转变成 药 物离 子流 ， 而促 使 带 电荷 从 的多 肽和蛋 白质药 物透 过皮 肤进 入体 内， 后离 子 而
而引起剂型 的 ｐ 变化 。 Ｈ ２ 电致孔导入技 术 电致孑 导人 是一种 新 兴 的促 进透 皮吸 收技术 Ｌ
离 子导 人技术 在 临床上 应用 已有百 余年 历 史 ，
与传统 亲脂性 被动 转运 透皮 不 同 ， 促进 药 物经 皮 其 渗透 的机理 是利用直流 电或低频脉冲 电流作 用和 电
表 ５ 样 品测 定结 果
愈创甘油醚
Ｙ＝ １ ４ ２ ８ ＋ １ ８ ６ ｒ ７ ３ ５ Ｘ ７１ ２ ３． ＝０ ９ ５１ ．９
马来酸氯苯那 敏
Ｙ＝ １ ２ ６ ３ Ｘ－９ ２ ｒ＝０ ９ ９ ２ ７ ８ ９ ５ ９ ７． ． ９ ６
２ ５ 方法 的回收率 ． 取已知含 量编 号 为 ｌ ２ ３的样 品 ， 别加 入 高 、、 分 中低 不同量 （ 别 相 对于 各成 分 标示 含量 的 ８ ％ 、 分 ０ １０ 、 ０ ） ０ ％ １ ％ 的混 合对 照 品溶液储 备 液 ， １３的 ２ 照 ． 方法配制样品溶液 ， 按照 上述色谱条件测定 ， 磷酸 可
才 可以使 它们在皮肤 的生理 等 电点范 围 （ Ｉ ４ ８ ｐ～ ． ） 内保持带 有一定 的电荷 。而对于那 些等 电点 在 ４～
７ ４之 间 的多肽 药物 来说 ， ． 其进 入皮 肤 深层 真皮 的
法 研究 都显示对皮 肤 的刺 激 只是轻 微暂 时 的 ， 强度
与脉冲电流 的电性 参 数 有关 ¨ 。尽 管这 种 技术 应
离子 导 人系统 由电源 、 递药 电极 和 回流 电极 构
如 ０～ ｅ ４Ｗ／ ｒ 。在 这种 条 件下低 分子 量 的药 物如 ａ
甾体和非 甾体抗 炎药 物 可 以有效 地进行 透 皮 吸收 ， 但 对于多肽和 蛋 白质药物来说 必须 使用低频超声导
成。其 中递药 电极含 药物 离子 ， 阳离 子药 物置 于 阳 极储 库中 ， 阴离子药物 置于 阴极储库 中 ， 回流 电极 含
的广泛关注和重视 。近年随着 化学 合成 和生物工程 技术 的迅速发展 ， 量 的多 肽 和蛋 白质药 物不 断 涌 大 现… ， 目前 国内外此 药 物 已批 准上 市的 约 ５ ０多 种 ， 处 于早期 或临床研究 的也 多达 ７ ０多种 。但 多肽 透过 生物膜 ， 临床 主要 剂 型是 溶液 型注 射剂 和 冻