NINDS：rt-PA 临床试验
3月 6月 12月
终点时间 mRS 0,1的患者比例（%） rt-PA Placebo p 43% 27% 16% < .001 41% 29% 12% .001
41% 28%
13%
.001
• NINDS试验中引起注意的几个问题：
起病3h内半数溶栓者在90min内接受治疗
ECASS-3：< 4.5h获益直接证据
Positive
ECASS III 研究重点内容
• 在ECASS-III中，对于合适的缺血性脑卒中患者使用 rt-PA治疗要避免1例死亡或残疾的需治疗数为14例 • 3-4.5小时时间窗给予rt-PA治疗并未发生额外死亡风 险 • 未增加出血风险（SICH发生率为7%，NINDS发生率 为6.4%） • 作为急性缺血性脑卒中的首选溶栓治疗方案，临床上 只有尽早进行溶栓治疗才能更有效地改善神经功能
中国缺血性卒中标准化治疗的认证标准
卒中-1* 卒中接诊流程（接诊时间15分钟内，完成有关 头部影像及血液，ECG检查45分钟内）
卒中-2
卒中-3 卒中-4
组织纤溶酶原激活剂（t-PA）应用的评估
入院48小时内抗血小板治疗 评价吞咽困难
卒中-5
卒中-6* 卒中-7
血脂评价与管理
住院1周内接受血管功能评价 预防深静脉血栓DVT
• DEFUSE研究中，在3小时后存在灌注弥散不匹配 （MRI半暗带征象）的患者如早期溶栓再通则其 临床结局良好率增加 • 2008年溶栓的影像学评估试验---EPITHET研究中， 依据MRI所见不匹配而扩大溶栓时间窗，rt-PA治 疗显著增加患者再灌注率，并且强烈趋向于减少 梗死的扩大和改善临床预后 • 目前多模式MRI常规用于选择溶栓患者的证据尚 不充分
中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010
• 静脉溶栓的监护及处理：
• E.如收缩压>180 mmHg或舒张压>100 mmHg，应 增加血压监测次数，并给予降压药物
• F.鼻饲管、导尿管及动脉内测压管应延迟安置
• G.给予抗凝药、抗血小板药物前应复查颅脑CT
中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010
• 溶栓推荐意见：
• 对溶栓治疗不熟悉的非卒中中心的经验
对美国29个医院完成的70例溶栓与3878例未溶栓 病例进行对比，发现溶栓疗效不佳，原因是违反 方案较多（达50%）
①没有严重度评估②没有血压监测；③时间窗超
过3h；④24h内用抗血小板药；⑤溶栓期未控制 血压等 对10家医院的50例溶栓回顾分析显示违反方案者 出血和不良预后多
其结果显示：
（1）6h以上患者中，致死性颅内出血和症状性颅 内出血的OR分别为4.3和3.3，死亡OR为1.33，但 预后不佳者的比例少（OR为0.84） （2）静脉rt-PA溶栓3h以上者，预后不佳的OR为 0.80，死亡有非显著性增高（OR为1.17）
（3）静脉rt-PA3h以内者1311例，50%来自NINDS 试验，预后不佳下降（OR为0.64），死亡无变化 （OR为0.97），症状性出血显著高（OR为3.4）
（2）发病6h内的缺血性脑卒中患者，如不能使用 rt-PA可考虑静脉给予尿激酶，应根据适应证严格 选择患者。使用方法：尿激酶100万-150万IU，溶 于生理盐水100-200ml，持续静脉滴注30min，用 药期间严密监护患者（II级推荐，B级证据）
（3）可对其他溶栓药物进行研究，不推荐在研究 以外使用（I级推荐，C级证据）
是否真正的微/小血管病！
早期再通中基于分型的特殊问题
B. CISS中动脉粥样硬化性脑梗死的溶栓问题
动脉-动脉栓塞；动脉粥样硬化闭塞穿支：溶栓！
低灌注：？ 栓子清除障碍（传统分水岭梗死）：？ 原位血栓?：溶栓！
缺血性脑血管病急性期溶栓抗凝 降纤治疗及抗凝在非心源性卒中 ／TIA二级预防中指南的解读
天津医科大学总医院神经内科 薛蓉
指南中急性期治疗的 4个I级推荐，A级证据
• • • • 卒中单元 阿司匹林 3小时(3-4.5小时美B欧A)内rt-PA静脉溶栓 48小时内，60岁以下的恶性大脑中动脉梗死伴 严重颅内压增高且无禁忌证者，考虑去骨瓣减 压手术
扩大时间窗溶栓的证据—— ECASS-III试验
2008年，德国Werner Hacke 教授主持完成的 欧洲急性卒中协作研究（ECASS)-III的结果在第6 届世界卒中大会宣布和新英格兰杂志同时发表证 实：rt-PA静脉溶栓治疗对于发病3～4.5h的急性缺 血性卒中患者仍然是一种安全有效的治疗
•
•
患者或家属签署知情同意书
溶栓排除标准需强调：
①血压：收缩压﹥180mmHg，或舒张压 ﹥100mmHg ②近3个月内有卒中史，但不包括陈旧性小腔隙梗 死而未遗留神经功能体征 ④已口服抗凝药，且INR﹥1.5；48h内接受过肝2.7mmol/L）（2）
静脉溶栓治疗的适应症
• • • • 年龄18-80岁 发病4.5h以内(rtPA)或6小时内(尿激酶)
美国指南溶栓 NIHSS没有上限； 而欧洲管理机构 不推荐≧25的重 症患者给予溶栓
脑功能损害的体征持续存在超过1小时，且比较严重? 目前美国、欧洲的指南都没有规定NIHSS的下限 Gladstone D分析NINDS数据后认为：NIHSS评分小于5分和大于20分 都不能够获益（Neurology. 2000 ）（1） 脑CT已排除颅内出血，且无早期大面积脑梗死?影像学改变 CT低密度范围大于1/3 大脑半球（AHA guideline）
中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010
• 静脉溶栓的监护及处理：
• A.尽可能将患者收入重症监护病房或卒中单元进 行监护
• B.定期进行神经功能评估
• C.如出现严重头痛、高血压、恶心或呕吐，应立 即停用溶栓药物并行脑CT检查 • D.定期检测血压，最初 2 h 内 15 min 1 次，随后 6 h 内 30 min 1 次，以后每小时 1 次，直至24h
• 在821例患者中，tPA治疗使主要终点（发病90d mRS为0-1）的患者绝对数改善7%。该结果与 ECASS-II研究，对发病0-6h内使用tPA试验的集合 荟萃分析的预示结果高度吻合，该分析显示溶栓 治疗在卒中发病4.5h内有效，随时间延长，溶栓 的疗效减弱而获益的需治数增大
ECASS-III的设计方案与NINDS rt-PA治疗试 验非常相似，但重大的区别是，ECASS-III的研究 对象均为首发症状出现3～4.5h的患者，而NINDS 研究则仅纳入发病3h以内的患者
• 来自于系统分析的证据 对来自ATLANTIS、ECASS和NINDS等6个试验的 2775例患者的结果进行集合分析，不仅证明溶栓 安全和有效，而且时间窗可能延长，当然治疗越 早则预后越好。不同时间窗溶栓的患者预后好的 OR分别是：0-90min为2.8、91-180min为1.6、181270min为1.4、271-360min为1.2。治疗有效的OR 的95%CI的下限在4.5h与安慰剂组重叠，故提示 4.5h内溶栓仍然有效
中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010
• 溶栓推荐意见：
（1）对缺血性脑卒中发病3h内（I级推荐，A级证 据）和3-4.5h（I级推荐，B级证据）的患者，应根 据适应证严格筛选患者，尽快静脉给予rt-PA溶栓 治疗。使用方法：rt-PA 0.9mg/kg（最大剂量为 90mg）静脉滴注，其中10%在最初1min内静脉推 注，其余持续滴注1h，用药期间及用药24h内应严 密监护患者（I级推荐，A级证据）
• ECASS III是全球第一个研究急性期缺血性脑卒中发 生后3-4.5 小时内静脉应用rt-PA溶栓治疗（标准剂 量0.9mg/kg）安全性和有效性的随机对照临床试验。 • 多中心、随机、双盲、安慰剂对照，19个欧洲国家， 130家医院，821 例急性缺血性卒中 • 入选的病例主要是经过头颅CT诊断并除外颅内出血 • ECASS III 显示卒中发生后3-4.5小时内给予患者rtPA治疗，其良好预后的优势提高34％
卒中-8
卒中-9 卒中-10 卒中-11 卒中-12 卒中-13*
康复的评价及实施
卒中健康教育 戒烟 出院时使用阿司匹林或氯吡咯雷 出院时房颤患者口服抗凝剂（华发林）的治疗 平均住院日/住院费用
美国国立神经病和卒中研究院(The National Institutes of Neurological Disorders, NINDS)试验结果 首次揭示：于发病3 h内使用rt-PA（0.9mg/Kg）治 疗急性脑梗死能使患者获益，但症状性颅内出血发 生率治疗组高于对照组，并制定了在超早期脑梗死 治疗中应用rt-PA进行静脉溶栓的适应症、时间窗、 使用剂量和禁忌症等标准
早期再通中基于分型的特殊问题
A. CISS中的小/微血管病变是否溶栓？
经典溶栓研究并未将腔隙性梗死排除在外，整体
获益 目前可供分析的资料罕见 早期因为时间窗关系，无法确定基底节或脑桥的 小梗死是动脉粥样硬化闭塞穿支，还是真正的小
/微血管病变
在时间窗内，符合溶栓指征者，启动溶栓，而不必考虑
ECASS-III给我们展示了良好的研究结果和重 要临床指导作用的同时，也给我们提出了一些需 要思考的问题
1、ECASS-III的研究结果对急性期溶栓治疗有重要 的指导作用，延长的1.5h溶栓时间窗让更多的缺 血性卒中患者获益
2、ECASS-III的研究结果并不表示可以拖延治疗时 间，也不代表最佳时间窗是4.5h,而是应当建立标 准和流程来确保患者能够得到及时的诊断和治疗， 时间就是大脑，每分钟都重要，越早治疗获益越 大。
经CT排除出血的患者624例，溶栓组予以rt-PA剂 量均为 0.9mg/kg体重
均为中等严重程度卒中患者，NIHSS评分14-15分
所有患者严格控制血压，24h住重症监护病房