山东医药2007年第47卷第11期・基础研究・几种透皮吸收促进剂的作用机理探讨宇克莉1, 2, 孙建华1(1天津师范大学化学与生命科学学院, 天津300074; 2天津大学化工学院[摘要]将35只昆明种小鼠随机分为空白对照组、薄荷醇组、冰片组、氮酮组、冰片+薄荷醇组、冰片+氮酮组、混合组各5只, 均于实验前1h 行腹部脱毛处理:脱毛处皮肤分别滴加含不同透皮吸收促进剂的柴胡解热方水提液0. 5ml , 其中薄荷醇组含2%薄荷醇, 冰片组含2%冰片, 氮酮组含2%月桂氮卓酮(下称氮酮 , 冰片+薄荷醇组含2%冰片+2%薄荷醇, 冰片+氮酮组含2%冰片+2%氮酮, 混合组含2%冰片+2%薄荷醇+2%氮酮。
8h 后用扫描电子显微镜观察小鼠皮肤超微结构变化。
结果除对照组外, 其余6组均出现皮肤超微结构改变, 表现为角质细胞疏松、细胞间隙增大、毛囊口孔径加宽, 其中氮酮组和混合组最为明显。
认为薄荷醇、冰片、氮酮联用对药物的透皮吸收有协同作用。
[关键词]薄荷醇; 冰片; 氮酮; 透皮吸收; 柴胡解热方水提液; 超微结构[中图分类号]R 283[文献标识码] B [文章编号]1002-266X (2007 11-0030-02目前关于透皮吸收促进剂促进药物透皮吸收的微观机制报道较少。
2006年1～6月, 我们对几种不同透皮吸收促进剂对柴胡解热方水提液体外透皮吸收的作用机理进行了实验研究。
现报告如下。
1材料与方法1. 1材料¹药品:柴胡解热方水提液(以柴胡∶甘草=2∶1按中药输液制剂的提取制作方法制成浓度2g/m l 溶液, 以输液瓶灭菌保存备用, 每瓶20º试剂:薄荷醇, 冰片, 月桂氮卓酮(下称氮酮 , ml 。
戊二醛, 乙醇, 锇酸。
»实验仪器:KYKY-1000B 扫描电子显微镜, 离子溅射仪(中国科学院科学仪器厂。
¼实验动物:昆明系雄性小鼠, 体质量22～25g (北京医科大学动物中心。
1. 2实验方法将35只小鼠随机分为空白对照组、薄荷醇组、冰片组、氮酮组、冰片+薄荷醇组、冰片+氮酮组、混合组各5只, 均于实验前1h 行腹部脱毛处理(严格检查确保皮肤无破损 :脱毛处皮肤分别滴加含不同适皮吸收促进剂的柴胡解热方水提液0. 5ml, 其中薄荷醇组含2%薄荷醇, 冰片组含2%冰片, 氮酮组含2%氮酮, 冰片+薄荷醇组含2%冰片+2%薄荷醇, 冰片+氮酮组含2%冰片+2%氮酮, 混合组含2%冰片+2%薄荷醇+2%氮酮, 各组用药部位均覆盖无菌贴膜。
涂药后8h 采用颈椎拉脱法处死小鼠, 用眼科剪迅速剪取用药部位的皮肤, 生理盐水冲洗, 切成2mm ×2mm 左右小块迅速置于[基金项目]天津市教育委员会科研课题资助项目(津教委科20020301号。
2. 5%戊二醛溶液中固定。
12h 后用磷酸缓冲液(pH 值7. 4 清洗3次, 用1%锇酸固定2h, 酒精梯度脱水, CO 2临界点干燥, 真空溅射仪喷金, 扫描电子显微镜观察超微结构。
2结果空白对照组:皮肤表面光滑, 角质层细胞排列整齐, 呈紧密堆积排列, 毛囊孔与残余毛发紧密结合, 整体未见明显裂隙; 薄荷醇组:表皮角质层较平整, 角质层细胞略有破损, 毛囊口孔径略加宽; 冰片组:角质层细胞未见明显变化, 可见部分毛囊口孔径略加宽; 氮酮组:角质层细胞疏松、略有破损, 皮肤表面裂隙增加, 毛囊口孔径增宽; 冰片+薄荷醇组:表皮和角质层脱屑增多, 表面裂隙、空穴增加, 毛囊口孔径变宽, 纹理皱褶模糊, 走向混乱; 冰片+氮酮组:角质层疏松呈破絮状, 与表皮细胞分离, 局部出现断裂、脱屑, 纹理皱褶模糊, 走向混乱, 毛囊口周围表面角化明显, 毛囊口孔径增宽; 混合组:角质层大量裂解剥脱, 表皮细胞间隙、空穴明显增大, 毛囊口孔径明显变宽。
3讨论透皮吸收制剂是一种新型药物剂型, 具有可维持稳定的血药浓度、避免胃肠道酶解作用和肝脏的首过效应、降低药物的毒副作用、给药方便等优点。
为目前最受青睐的四大类新型制剂之一[1]。
皮肤表皮的角质层对大多数外用药物形成一道难以渗透的生理屏障, 许多药物透过该屏障的速度都很慢[2]。
克服皮肤的屏障作用, 寻找促进药物透皮吸收的方法, 使药物在一定时间内经皮渗透并达到治疗所需的血山东医药2007年第47卷第11期药浓度, 成为透皮给药领域开发和研究的热点之一[3]。
应用透皮吸收促进剂是增加药物透皮吸收的首选方法[4], 其作用机制是通过改变皮肤角质层扁平细胞的有序叠集结构(使有序排列变为无序排列 , 增大角质层细胞间隙的空隙, 使药物迅速进入皮内而被吸收[5]。
薄荷醇、冰片、氮酮及其复配体系均为常用的透皮吸收促进剂。
氮酮目前最为常用, 其可改变脂质双分子层的致密性, 增加脂质流动性, 且对细胞内的蛋白质无作用, 毒性及刺激性小。
薄荷醇和冰片近年来常用于中药制剂, 与氮酮有相似的促渗透作用, 并能刺激皮下毛细血管的血液循环[6]。
本实验结果显示, 薄荷醇、冰片、氮酮及其复配体系等均可导致小鼠皮肤超微结构发生变化, 主要表现为角质细胞疏松, 细胞间隙增大, 毛囊口孔径加宽。
单独使用时氮酮作用最强, 可能原因为本实验所用柴胡甘草合剂为水溶性药物, 氮酮对亲水性药物的作用优于亲脂性药物, 而薄荷醇和冰片则对脂溶性药物作用更明显。
实验结果还显示, 上述三种药物联合使用时小鼠皮肤超微结构变化最大, 说明其对药物的透皮吸收具有协同作用。
[参考文献][1]徐铮奎. 四大类新型给药技术未来唱主角[J]. 中国药业, 2001, 10(7 :29.[2]毕殿洲. 药剂学[M ]. 4版, 北京:人民卫生出版社, 2001:429-437. [3]周运琴. 透皮给药系统新方法及新技术的研究进展[J]. 天津药学, 2001, 13(2 :5-7.[4]方晓阳, 叶青. 中药透皮吸收促进剂的研究与发展[J ]. 中草药,2003, 34(2 :188-191.[5]方世平, 孙曼春, 王智勇, 等. 月桂氮卓酮和薄荷脑对姜赤凝胶体外透皮吸收的影响[J ]. 中国医院药学杂志, 2006, 26(3 :280-283.[6]庆林. 透皮吸收促进剂的研究应用[J ]. 中国医学中华实用中西医杂志, 2001, 1(14 :11.[7]方世平, 杨宝玉. 药剂学促进透皮吸收技术的机制[J ]. 中国医院药学杂志, 2000, 20(12 :750-752.(收稿日期:2006-07-28[7]・护理园地・吸入性损伤患者气管切开的护理李红英, 肖艳梅(唐山市工人医院, 河北唐山063000对吸入性损伤患者行气管切开, 有利于清除分泌物和脱落的坏死组织, 防止上呼吸道梗阻。
但气管切开后易并发肺部感染、出血、套管脱出窒息等并发症。
近年来, 我们对28例吸入性损伤患者行气管切开。
现将护理体会报告如下。
临床资料:本组28例吸入性损伤患者, 男24例, 女4例; 年龄18～59岁。
烧伤面积20%～99%; 致伤原因为火焰烧伤17例, 水泥喷窑6例, 液化气爆炸2例, 火药爆炸2例, 电烤箱爆炸1例。
伤后2～12h 入院, 临床表现为声音嘶哑、呼吸困难、烦躁不安, 吸氧后P aO 2<9. 33kP a , 均行气管切开, 经纤维支气管镜证实为中、重度吸入性损伤。
护理:¹一般护理:患者入住层流洁净病房, 保持室温26～30℃, 湿度40%～60%; 予高流量吸氧4～6h, 血氧饱和度稳定后给予低浓度持续吸氧; 及时清理呼吸道分泌物, 口腔护理2次/d ; 每2～4h 翻身拍背1次, 防止正常皮肤受损。
º保持呼吸道通畅:根据患者痰液分泌、呼吸音情况选择吸痰时机, 一般在翻身拍背、体位引流、雾化吸入后, 肺部听诊有湿罗音时进行, 吸痰前后给予高流量吸氧3min , 选择多孔、圆头硅胶吸痰管, 吸痰前用生理盐水试吸并冲洗吸痰管, 中断负压置入气管切开内套管, 至一定深度后边退边吸, 并轻微上下移动及旋转, 每次吸痰时间不超过15s, 两次吸引至少间隔3～5min(长时间连续吸痰不但影响氧气吸入, 且可加重黏膜损害。
每次吸痰需更换吸痰管, 先吸导管内后吸口鼻腔的痰液, 严格无菌操作, 动作轻柔, 防止损伤气管黏膜。
»气管内灌洗:伤后早期行气道灌洗, 清除气道内残留的原发性损伤因素(沾染化学毒物的烟雾颗粒、脱落上皮等和继发性损伤因素(炎性介质、内毒素、炎性渗出物等 , 以减轻继发性炎性反应的损害。
灌洗时应两人操作, 嘱患者吸气同时注入雾化液5～10ml 刺激咳嗽, 促使痰液、坏死脱落黏膜从深部咳出后再行吸引(根据患者耐受能力及病情改善情况, 重复冲洗3～4次 ; 血氧饱和度<90%者应暂停灌洗, 并吸入高浓度氧气。
¼切口护理:气管切开处纱布每8h 更换1次, 套管系带每天更换1次, 伴有面颈部烧伤者切口易被渗液浸渍污染, 一旦浸湿应立即更换。
½妥善固定气管导管:交接班时应检查系带(应打死结松紧度, 以容纳一指为宜; 水肿液回吸收后颈部肿胀消退, 套管系带变松, 应及时调整; 极度肥胖、颈部肿胀严重的患者, 更应随时检查导管固定情况, 以免导管滑至皮下引起呼吸道梗阻及窒息。
¾呼吸道湿化:气管切开后, 由于缺乏正常口鼻腔黏膜的湿化、加温作用, 吸入的空气干燥, 使分泌物结为干痂, 妨碍正常排痰。
可用如下方法加强呼吸道湿化:a 间歇气管外滴药:在气管导管口覆盖2～3层湿盐水纱布(随时用注射器将无菌生理盐水滴在纱布上 , 可防止异物落入并起到过滤空气和部分湿化作用; b 雾化吸入:雾化吸入6次/d, 每次20m in, 雾化液中加入庆大霉素8万U , A -糜蛋白酶4000U , 氟美松5mg ; c 持续低流量液体气管内滴入:0. 45%盐水中加入敏感抗生素, 采用微量注射泵持续泵入气管, 200ml/d 。
¿生命体征监测:床旁多参数监护仪常规监测生命体征变化, 如出现呼吸、心率增快、血氧饱和度下降、喘憋、紫绀现象, 应及时查明原因对症处理; 经皮监测Sa O 2无创且简单易行, 但因患者多伴有休克、末梢循环差影响其准确性, 应考虑误差的存在, 必要时行动脉血气分析。