（4）电子传递过程缺陷 复合体Ⅰ 复合体Ⅱ 复合体Ⅲ 复合体Ⅳ 复合体Ⅰ、Ⅲ和Ⅳ联合缺陷
（5）氧化磷酸化偶联缺陷
Luft’s病 复合体Ⅴ缺陷
二、遗传分类
三、临床分类
根据病变累及的器官或系统分类
第三节 mtDNA突变引起的疾病
线粒体病是一组多系统疾病，因中枢神 经系统和骨骼肌对能量的依赖性最强，故 临床症状以中枢神经系统和骨骼肌病变为 特征。
第四节 nDNA突变引起的线粒体病
呈孟德尔遗传。
包括编码线粒体结构蛋白与非结构蛋白的核基因 缺陷。
从机制上可分为呼吸链复合体缺陷、线粒体转运 缺陷、装配因子缺陷、线粒体蛋白合成障碍、辅 酶Q合成缺陷、线粒体代谢缺陷和线粒体离子平 衡缺陷等多种类型。
病例：线粒体复合体Ⅱ缺乏症、MTS、GRACILE 综合征、丙酮酸脱氢酶复合体缺乏症、肉碱棕榈 酰转移酶Ⅱ缺乏症等约90种。
还可伴有肌病、呕吐、耳聋、身材矮小等 临床症状
患者通常在40岁前发病
MELAS患者脑部病变
（二）遗传学机制
母系遗传；
MTTL1、MTTQ、MTTH、MTTK、MTTC、 MTTS、MTND1、MTND5 及MTND6 基因的突变
引起。 约80%的MELAS由MTTL1 基因A3243G点突变所
复导致的疾病。
线粒体病 (Mitochondrial Disease)
前言 疾病过程中的线粒体变化 线粒体病的分类 mtDNA突变引起的疾病 nDNA突变引起的线粒体病
前言
广义的线粒体病（mitochondrial disease）指以 线粒体功能异常为主要病因的一大类疾病。
除线粒体基因组缺陷直接导致的疾病外，编码线 粒体蛋白的核DNA突变也可引起线粒体病，但这 类疾病表现为孟德尔遗传方式。
1988年，Wallace等发现LHON患者 OXPHOS复合物Ｉ（NADH脱氢酶）的 ND4亚单位基因第11778位点的碱基由Ｇ置 换为Ａ（G11778A，称Wallace突变），使 ND4的第340位上1个高度保守的精氨酸被 组氨酸取代，ND4的空间构型改变，NADH
脱氢酶活性降低和线粒体产能效率下降，
七、其他与线粒体有关的病变
衰老 肿瘤 糖尿病 氨基糖甙抗生素诱发的耳聋
（一）衰老
个体衰老进程中，抗氧化防御系统的作用逐渐减 弱，线粒体内氧自由基不能有效清除而导致线粒 体的氧化性损伤。
mtDNA突变的累积以mtDNA片段缺失最为常见。 线粒体的氧化性损伤、mtDNA突变的累积使线粒
患者发病年龄多为10~20岁
MERRF患者
（二）遗传学机制
母系遗传
MTTK、MTTL1、MTTH、MTTS、MTTF 及
MTND5 基因的突变均可导致。 超过80%的MERRF由MTTK 基因突变所导致，其
中A8344G最为常见。小部分患者在同一基因的 8356位存在T→C突变。
病情严重程度与突变型mtDNA所占比例呈正相关 发病阈值与年龄相关
三、MELAS综合征(线粒体脑肌病伴乳酸酸中毒及 脑卒中样发作综合征，mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis，and stroke-like episodes)
（一）临床症状 中枢神经系统的异常，包括阵发性头痛、
复发性休克、癫痫、脑卒中样发作、痴呆、 偏瘫、皮质盲等。
mtDNA突变造成的Leigh综合征中最常见突 变：mtDNA ATP6 基因T8993G或T8993C 突变，将ATPase 6亚基156位的亮氨酸改 变为精氨酸或脯氨酸，从而影响ATP合酶的 质子通路。
六、帕金森病（Parkinson disease，PD） 或震颤性麻痹
（一）临床症状
是一种晚年发病的神经系统变性疾病，患 者表现为运动失调、四肢震颤、动作迟缓 等临床症状，少数患者可出现痴呆症状。
视神经细胞提供的能量不能长期维持视神
经的完整结构，导致神经细胞退行性变、 死亡。
利用LHON患者的特异性mtDNA突变，可 进行该病的基因诊断。
例如，mtDNA第11778位G→A是LHON患 者最常见的突变类型，该突变可导致原有 的限制性内切酶sfaNⅠ的切点消失，正常 人mtDNA经sfaNⅠ酶切后产生915bp、 679bp两个片段，而LHON患者mtDNA经酶 切后只产生1590bp片段。
如何确定是nDNA突变还是mtDNA突变引起 的线粒体病？
主要从以下方面寻找线索：
如有孟德尔遗传的家族史；
生化方面可检测的特定酶缺陷；
组织化学方面的研究，如一些呼吸链蛋白 亚基是由核基因编码的；
利用rho°细胞进行的互补试验研究，如一 个Leigh综合征与COX缺陷的患者的成纤维 细胞与HeLa细胞融合后恢复了正常的COX 活性。由此推测其相关的酶或蛋白质是由 HeLa细胞的核基因编码的。
生化分类是根据线粒体所涉及的代谢功能来进行的， 常分为以下五种类型：
（1）底物转运缺陷 肉碱棕榈酰基转移酶（CPT）缺陷 肉碱缺陷（肉碱转运体缺陷）
（2）底物利用缺陷 丙 酮 酸 脱 氢 酶 复 合 体 （ PDHC ） 缺 陷 β-氧化缺陷
（3）Krebs循环缺陷 延胡索酸酶缺陷 乌头酸酶缺陷 α-酮戊二酸脱氢酶缺陷
mtDNA11778位点G→A的突变
二、MERRF综合征（肌阵挛性癫痫伴碎红纤维病， myoclonic epilepsy and ragged red fibers）
（一）临床症状 多系统病变，包括肌阵挛性癫痫、共济失
调、肌病、智力减退、耳聋等。
患者肌纤维紊乱、粗糙，肌细胞中常可见 大量形态异常的线粒体，用Gomori Trichrome染色显示为红色（破碎红纤维）。
医学遗传学 Medical Genetics
第十二章 线粒体病
【目标要求】 １．了解疾病过程中的线粒体变化 。 ２．熟悉线粒体疾病的分类。 ３．了解主要的线粒体疾病的遗传学机理。 ４．了解核DNA与线粒体疾病的关系。 【教学内容】 1. 疾病过程中的线粒体变化 2. mtDNA突变引起的疾病 【重点难点】 由于mtDNA点突变引起的疾病；mtDNA缺失、重
在这些情况下，线粒体常作为细胞病变或 损伤时最敏感的指标之一，成为分子细胞 病理学检查的重要依据。
第二节 线粒体疾病的分类
根据不同的角度，线粒体疾病可以有不同 的分类。
从临床角度，线粒体疾病主要涉及心、脑 等组织器官或系统；
从病因和病理机制角度，线粒体疾病有生 化分类和遗传分类之别。
一、生化分类
（四）氨基糖甙类诱发的耳聋
耳毒性耳聋与氨基糖甙类抗生素 (aminoglycoside antibiotic，AmAn)的应用 相关，对常规量AmAn易感的耳聋可能具有 母系遗传倾向，这些易感个体具有 mtDNA12SrRNA基因的1555位点A→G的 突变，有人认为该突变多存在于亚洲人种， 白种人极少发生。
例如在有害物质渗入（中毒）、病毒入侵 （感染）等情况下，线粒体亦可发生肿胀 甚至破裂，肿胀后的体积有的比正常体积 大3～4倍。
如人体原发性肝癌细胞癌变过程中，线粒 体嵴的数目逐渐下降而最终成为液泡状线 粒体；
缺血性损伤时的线粒体也会出现结构变异 如凝集、肿胀等；
坏血病患者的病变组织中有时也可见2到3 个线粒体融合成一个大的线粒体的现象， 称为线粒体球；
患者常在20岁以前发病，病程进展较快， 多数患者在确诊后几年内死亡。
（二）遗传学机制
母系遗传 mtDNA的缺失所导致 约1/3的患者由mtDNA 8469~13447之间约5kb片
段的缺失所导致。缺失断裂点分别位于ATPase 和ND5 基因内，可导致多个基因的缺失。 病情严重程度取决于缺失型mtDNA的杂质水平及 带有缺失mtDNA基因组在组织中的分布情况。
除了典型的线粒体病以外，目前还发现 越来越多的疾病与线粒体功能障碍有关， 如2型糖尿病、肿瘤、帕金森病及衰老等。
mtDNA碱基替换疾病的命名
MTND4*LHON11778A 第一部分 MT：线粒体基因突变；ND4：
突变发生在线粒体的ND4基因上。 第二部分 LHON：Leber视神经萎缩 第三部分 11778A：mtDNA第11778位点
一些细胞病变时，可看到线粒体中累积大 量的脂肪或蛋白质，有时可见线粒体基质 颗粒大量增加，这些物质的充塞往往影响 线粒体功能甚至导致细胞死亡；
如线粒体在微波照射下会发生亚微结构的 变化，从而导致功能上的改变；
氰化物、CO等物质可阻断呼吸链上的电子 传递，造成生物氧化中断、细胞死亡；
随着年龄的增长，线粒体的氧化磷酸化能 力下降等等。
导致； 病情严重程度与突变型mtDNA所占比例呈正相关。
四、Kearns-Sayre综合征 （KS syndrome，KSS）
（一）临床症状 慢性进行性眼外肌瘫痪（chronic
progressive external ophthalmoplegia， CPEO）、视网膜色素变性、心肌病。
伴有四肢无力、心脏传导功能障碍、听力 丧失、共济失调、痴呆等。
体功能下降，细胞产生的能量低于细胞正常功能 维持所需阈值，从而导致细胞死亡，引起衰老。
（二）肿瘤
与mtDNA的突变相关，突变通过改变细胞 能量产量、提高线粒体氧化压力和（或） 调控凋亡等途径导致肿瘤。
某些因素（如细胞内线粒体受损伤崩解等） 可使mtDNA游离出线粒体膜外，当细胞内 核酸降解酶活性下降时可能随机整合到 nDNA中，激活原癌基因或抑制抑癌基因， 使细胞增殖分化失控，导致癌变。
五、Leigh综合征（Leigh syndrome，LS）
（一）临床症状
血液和（或）脑脊液乳酸水平升高、脑干 和（或）基底节出现病变症状、肌张力低 下、痉挛、亚急性精神运动阻滞、张力减 退、共济失调等。
患者常在婴儿期或幼儿期发病，病程进展 迅速，一般在发病后数年死亡。