• The newer term "pharmacogenomics" describes such large-scale, often genomewide approaches.
Pharmacogenetics Pharmacogenomics
基因型的测定
• 基因芯片法 • 等位基因特异性PCR扩增法 • PCR-RFLP法(restriction fragment length
表型
药物基因组学的方法
–测定个体药物代谢的能力，间接发现遗传变异。
• 受试者使用药物后收集血、尿标本。
• 测定血、尿中药物和代谢物的浓度。
• 通过计算代谢物将受试者分为PM, IM, EM,和 UM
–优缺点
• 直接测定个体药物代谢的能力。
• 有限的探针药物,伦理学的限制，药物代谢酶诱导 和抑制,
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polymorphism ) • DNA测序法
代谢表型的测定
• 探针药物法 • 单一探针药物法 • 组合探针药物法
100
80
70
60
药 50
物 40
血 30
浆 半
20
衰 期 （
10 9
小8
时7
）6
5
4
3
2
1
双香豆素 安替比林
同卵双生
双香豆素 安替比林
异卵双生
双香豆素与安替比林在同卵双生与异卵双生的血浆半衰期比较
5.对某些底物的竞争作用
相互作用，如奎尼丁(酶抑)+异奎胍 (血浓↑)
人类基因组多态性通常分为三种形
式
• 1、限制性片段长度多态性（restriction fragment length polymorphism,PFLP):单 个碱基的缺失、重复和插入所引起限制性内 切酶位点的变化，导致DNA长度的变化
遗传药理学与临床合理用药
遗传药理学 （Pharmacogenetics）
研究和阐述由遗传变异引起的药物反应差异 *药理学和遗传学的边缘学科 *药理学和临床药理学的分支学科
4
Before starting treatment
A drug that is well tolerated and causes a good response in some patients may be ineffective, toxic or cause adverse drug reactions in others.
5 0
<20
Male FБайду номын сангаасmale
30
40
50
60
TPMT activity (U)
40
Number of patients
35
30
25
Males
20
Females
15
10
5
0 0 <40 60 80 100 120 140 ≥140
ITPA activity（U）
155例肾移植患者红细胞ITPA（三磷酸肌苷焦磷酸 酶 ）活性的分布
（HPLC法测定）
No.of patients
40 35 30 25 20 15 10
在一群体中由于多个不同的等位基因作用出现两种或两 种以上遗传决定的变异型或基因型称为遗传多态性，并因 此导致药物和机体的相互反应出现多种表型（其中任一对 等位基因决定的表型的发生频率>1%）
药物代谢酶具有遗传性变异，多数表现为遗传多态性
如乙酰化代谢多态性分为两个表型：
强代谢者（extensive metabolizer，EM） 弱代谢者（poor metabolizer，PM）
弱代谢者体内药代和药效特点
药代动力学
临床效应
1.首过效应减弱,峰浓度和生 药效增强,甚至出现不良反应,如普
物利用度增大
萘洛尔
2.代谢消除降低
易引起药物蓄积中毒,如异烟肼
3.改变药物代谢途径
可能形成其他活性或毒性代谢物,如 非那西丁
4.前体药物不能生成活性代谢 使疗效降低或治疗失败,如恩卡胺,
物
可待因
Pharmacogenomics:
• 药物基因组学是以药物疗效和安全性为主要 目标，研究药物体内过程差异的基因特性， 以及基因变异所致的不同患者对药物不同反 应的一门新学科。
• 它以与药物效应有关的基因为靶点，以基因 多态性与效应多样性为平台，研究遗传基因 及基因变异对药物效应的影响。
Relationship between Pharmacogenetics and Pharmacogenomics
影响药物反应的因素
内部因素
外部因素
年龄 性别 肝肾功能
基因变异？
PK/PD的变异
合并用药 饮食
有效性、安全性和毒性
文献复习
❖一项研究 (JAMA 1998): 在常导致不良反应的27种药物中，59%(16/27)由一个 或多个多态性酶代谢。
随机选择27种药物，仅7% ～ 22% 的药物由遗传变 异的酶代谢。
遗传药理学和药物基 因学的任务
应用基因反应组序列变异的信息来阐明药物反应个 体差异性产生的机制，并以药物有效性与安全性为 目标，研究各种基因突变与药物效应与安全性的关 系，并根据个体基因型情况选择药物的种类和剂量， 实现个体化用药和合理用药。
25
遗传因素与药物的反应差 异
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遗传多态性（polymorphism）
• 2、DNA重复系列多态性：重复系列拷贝数发 生变化
• 3、单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism,SNP)最常见、含量最丰富、 最稳定
基因多态性表型
❖弱代谢者 (PMs) 发生ADR的危险性增高。 ❖超强代谢者(UMs)可能降低药物效应。 ❖强代谢者（EMs） ❖中等强度代谢者（IMs） ❖前体药物有相反的效应 (如可待因)
❖ 表明：药物反应尤其是不良反应与代谢酶多态性密切相关 。
right dosage
right patient
3R
right drug
个体化给药的目标:使治疗效应最大化, 药物毒性的危险最小化。
Definition
•Pharmacogenetics:先天性遗
传变异而发生的对外源物质反应异常的 一门学科
• The sequencing of the human genome and the introduction of new technologies have made it possible to analyze multiple genes simultaneously, rather than one at a time.