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第九章 化学治疗药
Chemotherapeutic Agents
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第三节 磺胺类药物及抗菌增效剂
（Sulfonamides and Antibacterial Synergists）
一、发展概述 磺胺类药物的母体为对氨基苯磺酰胺(磺胺，Sulfanil amide)，最早是合成偶氮染料的中间体，1908年已经被 合成，但当时无人注意到它的医疗价值。直到1932年， Domagk发现含有磺胺结构片段的磺胺米柯定Sulfami dochrysoidine (盐酸盐为百浪多息，Prontosil)，可以使 鼠、兔免受链球菌和葡萄球菌的感染，并次年报告了第一 例用Prontosil治疗葡萄球菌引起的败血症，引起了世界 范围的极大兴趣。为克服其水溶性小，毒性大的缺点，又 合成了可溶性百浪多息(Prontosil Soluble)，取得了较好 治疗效果。
SO3Na
Prontosil Soluble
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O OO
SN H
CH3
H2N
H2N
Sulfacetamide
N O ON
S N H
OCH3
Sulfamethoxypyridazine
O ON S NN H
H 2N
Sulfacetamide
H2N
O ON SN S H
Sulfathiazole
6. N’， N4-均被取代时，如果N4-氨基上的取代 基在体内可分解为游离的氨基，则仍由原取代衍 生物的作用
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磺胺嘧啶 Sulfadiazine
O ON S NN H
H 2N
化学名： 4-氨基-N-2-嘧啶基-苯磺酰胺(4-Amino-N-2-
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二、作用机理和构效关系
O
N HN Dihy dropteridine
H2N
N
N H
p-Aminobenzoic Acid
COOH
H2N
O
N Dihy dropteridinephosphate HN
H2N
N
N H
Sulf onamides H2N
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OO S NH2
Sulfanilamide
H 2N
NH2 NN
OO
S NH2 Sulfamidochrysoidine
H2N
H3C O HN
NaO3S
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OH பைடு நூலகம்N
OO S NH2
fonamide)。
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磺胺甲噁唑 的合成
OO
S
O
Cl
H3C
N H
H2N
O
O
O N
S
N
Na
H2N N O
CH3 HCl
NaHCO3 CH3
O
H3C
N H
H2N
O
O
O N
S
N H
CH3
O
O
O N
S
CH3
N O
Sulfisoxazole
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NH2 N
H2N N
Metioprim
OCH3
NH2 N
SCH3 H2N N OCH3
OCH3
O OCH3
O CH3
Tetroxoprim
NH2 N
OCH3
H2N
N
Brodimoprim
Br OCH3
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O O ON
CH3
S N H
H2N
Sulfamethoxazole
H2N
NH2 N H2N N
OCH3
OCH3 OCH3
Trimethoprim
H 2N
O
O ON N S N H
CH3
Sulfacitine
H 3C O
S N
OH
OO S NHR
COOH O
O Glutamic Acid
N H
HO
OH
NH2
O
磺胺药物 作用部位
N
HN
N
H
H2N
N
N H
OO PP O O OH OH OH
O COOH
OH N H
O H2N
p-Aminobenzoy lglutamic Acid
O
N
HN
N
H
H2N
N
N H
OO S NHR
O HN H2N N
Northey于1948年在研究5 500种磺胺类化合物的基 础上，归纳总结出磺胺抗菌药的结构与其抗菌活性 的关系。
1.氨基与磺酰氨基在苯核上必须互为对位，邻位及间 位异构体均无抗菌活性。
2.苯环被其他换代替时或在苯核上引入其它基团时， 都将使抑制活性降低或完全失去抑菌作用。
3.将-SO2NH2基团以SO2C6H4(p-NH2)、 SOC6H4(p-NH2)、CONH2、CONHR、COC6H4R 等基团替代时，虽可保留抗菌活性，但多数情况下 抑菌作用降低。
O COOH
OH
N
H
O
Dihy drof olic Acid
Dihy dropteroate sy nthase
甲氧苄胺嘧啶 的作用部位
O COOH
H N
N H
OH N H
O
N
Tetrahy drof olic Acid
H
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三、构效关系
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4.磺酰氨基N’-单取代化合物多可使抗菌作用增强 ，特别是以杂环取代时其抗菌作用明显增加。 N’,N’-双取代化合物一般均丧失抗菌活性。
5.N4-氨基可以被其它基团取代或置换，但该取代 基对抗菌活性有较大的影响，RCONH-、RN=N、O2N-、H3CNH-、(H3C)2N-等在体内可以被转 化为氨基的化合物可保留抗菌活性。而一下这些 基团C6H5NH-、RNH-(R为6以上的碳链)、CH3、HO-、HO3S-、RSO2NH-则无抗菌活性。因此 ，保持.N4-氨基的存在是产生抑菌作用的关键。
pyrimidinylbenzenesulfonamide)。
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磺胺甲噁唑 Sulfamethoxazole
O O ON
S N H
CH3
H2N
化学名：
4-氨基-N-(5-甲基-3-异噁唑基-苯磺酰胺(4Amino-N-(5-methyl-3-isoxazolyl)benZenesul