第二章糖尿病糖尿病(diabetes mellitus)是一组以慢性血葡萄糖(简称血糖)水平增高为特征的代谢性疾病，是由于胰岛素分泌和(或)作用缺陷所引起。

长期碳水化合物以及脂肪、蛋白质代谢紊乱可引起多系统损害，导致眼、肾、神经、心脏、血管等组织器官的慢性进行性病变、功能减退及衰竭；病情严重或应激时可发生急性严重代谢紊乱，如糖尿病酮症酸中毒(DKA)、高血糖高渗状态等。

本病使患者生活质量降低，寿命缩短，病死率增高，应积极防治。

糖尿病的病因和发病机制尚未完全阐明。

糖尿病不是单一疾病，而是复合病因引起的综合征，是包括遗传及环境因素在内的多种因素共同作用的结果。

胰岛素由胰岛β细胞合成和分泌，经血循环到达体内各组织器官的靶细胞，与特异受体结合并引发细胞内物质代谢效应，这整个过程中任何一个环节发生异常均可导致糖尿病。

我国传统医学对糖尿病已有认识，属“消渴”症的范畴，早在公元前2世纪，《黄帝内经》已有论述。

糖尿病是常见病、多发病，其患病率正随着人民生活水平的提高、人口老化、生活方式改变而迅速增加，呈逐渐增长的流行趋势。

据世界卫生组织(WHO)估计，全球目前有超过1．5亿糖尿病患者，到2025年这一数字将增加一倍。

我国1979～1980年调查成人糖尿病患病率为1％；1994～1995年调查成人糖尿病患病率为2．5％，另有糖耐量减低(IGT)者2．5％；1995～1996年调查成人糖尿病患病率为3．21％。

估计我国现有糖尿病患者超过4千万，居世界第2位。

2型糖尿病的发病正趋向低龄化，儿童中发病率逐渐升高。

糖尿病已成为发达国家中继心血管病和肿瘤之后的第三大非传染性疾病，对社会和经济带来沉重负担，是严重威胁人类健康的世界性公共卫生问题。

我国卫生部于1995年已制定了国家《糖尿病防治纲要》以指导全国的糖尿病防治工作。

【糖尿病分型】目前国际上通用WHO糖尿病专家委员会提出的病因学分型标准(1999)：1．1型糖尿病(T1DM) β细胞破坏，常导致胰岛素绝对缺乏。

自身免疫性：急性型及缓发型。

特发性：无自身免疫证据。

2．2型糖尿病(T2DM) 从以胰岛素抵抗为主伴胰岛素分泌不足到以胰岛素分泌不足为主伴胰岛素抵抗。

3．其他特殊类型糖尿病(1)胰岛β细胞功能的基因缺陷：①青年人中的成年发病型糖尿病(maturity-onset diabetes mellitus of the yotang，MODY)：迄今已发现6种亚型，按其发现先后，分别为不同的基因突变所致：MODY1／肝细胞核因子4a(HlNF-4a)，MoDY2／葡萄糖激酶(GCK)，MODY3／肝细胞核因子1a(HNF-1a)，MODY4／胰岛素启动子1(IPF l)，MoDY5／肝细胞核因子1β(HNF-1β)，MODY6／神经源性分化因子1(Neuro D1／BETA2)。

②线粒体基因突变糖尿病。

③其他。

(2)胰岛素作用的基因缺陷：A型胰岛素抵抗、妖精貌综合征、Rabson—Mendenhall综合征、脂肪萎缩型糖尿病等。

(3)胰腺外分泌疾病：胰腺炎、创伤／胰腺切除术、肿瘤、囊性纤维化病、血色病、纤维钙化性胰腺病等。

（4）内分泌病：肢端肥大症、库欣综合征、胰升糖素瘤、嗜铬细胞瘤、甲状腺功能亢进症、生长抑素瘤、醛固酮瘤等。

(5)药物或化学品所致糖尿病：吡甲硝苯脲(vacor，一种毒鼠药)、喷他脒、烟酸、糖皮质激素、甲状腺激素、二氮嗪、β肾上腺素受体激动剂、噻嗪类利尿药、苯妥英钠、a-干扰素等。

(6)感染：先天性风疹、巨细胞病毒等。

(7)不常见的免疫介导糖尿病：僵人(stiffman)综合征、抗胰岛素受体抗体(B型胰岛素抵抗)、胰岛素自身免疫综合征等。

(8)其他：可能与糖尿病相关的遗传性综合征包括Down综合征、Klinefelter 综合征、Turner综合征、Wolfram综合征、Friedreich共济失调、Huntington 舞蹈病、Laurence—Moon-Biedel综合征、强直性肌营养不良症、卟啉病、Prader —Willi综合征等。

4.妊娠期糖尿病(GDM) 临床分期指在糖尿病自然进程中，不论其病因如何，都会经历的几个阶段。

疾病可能已存在一段很长时间，最初血糖正常，以后血糖随疾病进展而变化。

首先出现空腹血糖和(或)负荷后血糖升高，但尚未达到糖尿病诊断标准，称葡萄糖调节受损(IGR)，包括空腹血糖调节受损(IFG)和(或)IGT，二者可同时存在。

IGR代表了正常葡萄糖稳态和糖尿病高血糖之间的中间代谢状态，其命名尚未确定，有称之为“糖尿病前期”。

达到糖尿病诊断标准后，某些患者可通过控制饮食、运动、减肥和(或)口服降血糖药而使血糖得到理想控制，不需要用胰岛素治疗；随着病情进展，一些患者需用胰岛素控制高血糖，但不需要胰岛素维持生命；而有些患者胰岛细胞破坏严重，已无残存分泌胰岛素的功能，必须用胰岛素维持生命。

在糖尿病自然进程中的任何阶段都可以进行病因学分型。

某些类型糖尿病甚至在血糖正常时即可发现导致糖尿病的病因，例如在正常血糖的个体出现胰岛细胞抗体，提示这一个体可能存在T1DM的自身免疫过程。

某些患者最初仅能根据其临床特征划人不同阶段，随着对患者糖尿病病因的了解，进一步进行病因学分型。

【病因、发病机制和自然史】糖尿病的病因和发病机制极为复杂，同，即使在同一类型中也存在着异质性。

过程。

至今未完全阐明。

不同类型糖尿病的病因不尽相总的来说，遗传因素及环境因素共同参与其发病(一)l型糖尿病绝大多数T1DM是自身免疫性疾病，遗传因素和环境因素共同参与其发病过程。

某些外界因素作用于有遗传易感性的个体，激活T淋巴细胞介导的一系列自身免疫反应，引起选择性胰岛β细胞破坏和功能衰竭，体内胰岛素分泌不足进行性加重，导致糖尿病。

1．多基因遗传因素T1DM多基因遗传系统至少包括IDDMl／HLA、IDDM2／INS 5′VNTR以及IDDM3～IDDMl3和IDDM15等。

其中IDDM 1和IDIDM2分别构成T1DM遗传因素的42％和10％，IDDM 1为T1DM易感性的主效基因，其他为次效基因。

HLA是一种细胞表面的糖蛋白，由HLA复合体所编码。

HLA复合体位于人类第6对染色体短臂，其功能基因可被分为三类：I类基因包括HIA—A、B、C等；Ⅱ类基因包括HLA-DR、DQ和DP等；Ⅲ类基因主要编码补体、肿瘤坏死因子(TNF)等。

HLA-经典Ⅰ类及Ⅱ类分子均为抗原递呈分子，可选择性结合抗原肽段，转移到细胞表面，被T淋巴细胞受体所识别，启动免疫应答反应。

IDDMl包含HLA 区域与T1DM关联的一组连锁位点，主要是HLA-DRBl、DQAl和DQBl，它们的易感或保护效应强弱不等，ID—DMl关联是HLA-DRBl、DQAl和DQBl的综合效应。

由于HLA复合体是一组紧密连锁的基因群，这些连锁在一条染色体上的等位基因构成一个单倍型(haplotype)，在遗传号过程中，HLA单倍型作为一个完整的遗传单位由亲代传给子代，更能反映与T1DM的关联，不同民族、不同地区报道的与T1DM易感性关联的单倍型不尽相同。

IDI)M2／INS 5′VNTR是T1DM第二位重要的基因，它是胰岛素基因(INS)旁5′调控区转录起始点前一可变数量的串联重复序列(5′VNTR)。

根据串联重复单位的数目可将vNTR分为I类、Ⅱ类及Ⅲ类等位基因。

I类短VNTR与对T1DM的易感性有关，Ⅲ类长VNTR与对T1DM的保护性有关。

认为后者的显性保护效应与其诱发自身免疫耐受有关。

T1DM存在着遗传异质性，遗传背景不同的亚型其病因及临床表现不尽相同。

2．环境因素(1)病毒感染：据报道与T1DM有关的病毒包括风疹病毒、腮腺炎病毒、柯萨奇病毒、脑心肌炎病毒和巨细胞病毒等。

病毒感染可直接损伤胰岛β细胞，迅速、大量破坏β细胞或使细胞发生微细变化、数量逐渐减少。

病毒感染还可损伤胰岛β细胞而暴露其抗原成分、启动自身免疫反应，这是病毒感染导致胰岛β细胞损伤的主要机制。

(2)化学毒性物质和饮食因素：链脲佐菌素和四氧嘧啶糖尿病动物模型以及灭鼠剂吡甲硝苯脲所造成的人类糖尿病可属于非自身免疫性胰岛β细胞破坏(急性损伤)或自身免疫性胰岛β细胞破坏(小剂量、慢性损伤)。

母乳喂养期短或缺乏母乳喂养的儿童T1DM发病率增高，认为血清中存在的与牛乳制品有关的抗体可能参与β细胞破坏过程。

3．自身免疫许多证据提示T1DM为自身免疫性疾病：①遗传易感性与HLA 区域密切相关，而HLA区域与免疫调节以及自身免疫性疾病的发生有密切关系；②常伴发其他自身免疫性疾病，如桥本甲状腺炎、艾迪生病等；③早期病理改变为胰岛炎，表现为淋巴细胞浸润；④许多新诊断患者存在各种胰岛细胞抗体；⑤免疫抑制治疗可预防小剂量链脲佐菌素所致动物糖尿病；⑥同卵双生子中有糖尿病的一方从无糖尿病一方接受胰腺移植后迅速发生胰岛炎和β细胞破坏。

在遗传的基础上，病毒感染或其他环境因素启动了自身免疫过程，造成胰岛β细胞破坏和T1DM的发生。

(1)体液免疫：已发现90％新诊断的T1DM患者血清中存在胰岛细胞抗体，比较重要的有胰岛细胞胞浆抗体(ICA)、胰岛素自身抗体(IAA)、谷氨酸脱羧酶(GAD)抗体和胰岛抗原2(IA-2)抗体等。

胰岛细胞自身抗体检测可预测T1DM的发病及确定高危人群，并可协助糖尿病分型及指导治疗。

GAD抗体和IA-2抗体还可能通过“分子模拟”机制，导致胰岛β细胞损伤。

(2)细胞免疫：在T1DM的发病机制中，细胞免疫异常更为重要。

T1DM是T 细胞介导的自身免疫性疾病，免疫失调体现在免疫细胞比例失调及其所分泌细胞因子或其他介质相互作用紊乱，其间关系错综复杂，现人为将其简单分为三个阶段：1)免疫系统的激活：指T淋巴细胞与胰岛β细胞的相互识别、接触及免疫细胞的激活。

当免疫耐受遭到破坏时，胰岛β细胞自身成分可能被当成抗原物质；或在环境因素作用下，病毒感染、化学毒物或食物因素直接或间接使胰岛β细胞自身抗原得以表达或因细胞损伤而被释放出来。

抗原被巨噬细胞摄取、加工，所形成的多肽片段与巨噬细胞内HLAⅡ类分子的肽结合区结合成复合物，转运至巨噬细胞膜表面，被提呈给辅助性T淋巴细胞(Th)。

巨噬细胞和Th在此过程中被激活，释放干扰素(IFN)-γ、白介素(IL)-1β和各种细胞因子，募集更多的炎症细胞，产生免疫放大效应。

2)免疫细胞释放各种细胞因子：Th按照所分泌淋巴因子不同分为Th1和Th2两个亚类。

Th l主要分泌IL-2、IL-1、TNF-a、TNF-β、INF-γ等；Th2主要分泌IL-4、IL-5和IL-10等。

各种细胞因子在胰岛自身免疫炎症反应及γ细胞杀伤中发挥不同作用。

总的来说，有的细胞因子促进胰岛炎症反应，大量破坏β细胞，如IL-12、IL-2、INF-γ等；有的细胞因子下调自身免疫性，对β细胞有保护作用，如IL-4、IL-10等；有的细胞因子表现为双向作用，如IL-1和TNF-a，但当它们在外周血及局部组织中浓度显著增高时，主要表现为β细胞损伤作用；细胞因子之间还可产生协同效应。