【收稿日期】2008204202【作者简介】姜秀菊(19592),女,主任医师,从事肠道微生态研究,Email:jiangxiuju01@文章编号:10052376X (2008)0420424202【综 述】肠道菌群失调与多脏器功能衰竭姜秀菊(新乡市第一人民医院,河南新乡 453000)【关键词】 肠道菌群;菌群失调;多脏器功能衰竭【中图分类号】R59 【文献标识码】A 在正常情况下,人体胃肠道内寄居着400余种细菌,总量达1014个集落形成单位(CF U ),近10倍于人体体细胞数量,其中99%以上为专性厌氧菌,主要由双歧杆菌组成,1%以下为兼性厌氧菌,主要是乳酸杆菌,极少量为致病菌占0.01%,它们按一定的数量和比例分布在肠道不同部位,对宿主发挥着生物屏障、营养、免疫调节、降血氨及胆固醇、抗衰老和抗肿瘤等重要的生理作用,而机体为它们提供生命活动的场所,因此,肠道菌群与人体相互依赖,互为环境,两者之间处于动态平衡,维持着机体的健康和长寿。
肠道是人体消化和吸收营养的主要部位,又是最大的细菌及内毒素储存库,在正常情况下,这些细菌及毒素并不损害机体健康,完全依赖于人体完整的肠道黏膜屏障功能,该黏膜屏障主要有:肠道菌群构建的生物屏障、肠道菌群与肠道黏液层、肠上皮细胞组成的机械屏障和肠道相关淋巴组织形成的免疫屏障、肠2肝轴和防御素。
在生物屏障方面:双歧杆菌通过磷壁酸黏附在肠上皮细胞表面形成一层菌膜屏障,通过占位效应、营养竟争、分泌抑菌或杀菌物质,抵制肠道内、外源性潜在致病菌对上皮细胞的黏附、定植,起定植抗力作用;产生具有广谱抗菌作用的物质如:亲脂分子、小菌素、过氧化氢等对肠道的大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、沙门菌、链球菌等起抑菌或杀菌作用[1]。
双歧杆菌和乳酸杆菌的酸性代谢产物可降低肠道的pH 和Eh 以抑制致病菌生长,并利于微量元素的吸收和肠道蠕动,以便使致病菌和内毒素排出体外。
在机械屏障方面:肠道粘液层主要由糖蛋白组成,双歧杆菌和乳酸杆菌可以促进糖蛋白的分泌和肠上皮细胞DNA 的合成;产生为肠黏膜上皮细胞生长提供重要能源物质的短链脂肪酸,从而促进肠黏膜的增生[2];通过增强肠上皮细胞之间的紧密连接和促进肠上皮细胞增殖的作用,加强上皮细胞层的屏障功能[3],维持黏膜结构的完整性,阻止细菌及毒素等大分子物质的通过。
在免疫屏障方面:研究发现双歧杆菌、乳酸杆菌均可促进肠道相关淋巴组织产生SI g A,SI g A 可通过与细菌胞壁抗原决定簇结合包裹细菌,抑制细菌对肠上皮的黏附;作用于细菌表面,降低致病菌毒力;中和细菌、毒素、病毒;增强单核细胞的杀菌活性;调理吞噬细胞的吞噬功能;激活补体旁路与溶菌酶协同抗菌[4];可作为封闭抗体减少由I g M 免疫复合物活化补体后诱发的局部炎症,阻止有害抗原通过黏膜进入血循环,抑制全身免疫应答[5]。
可见,肠道细菌参加了三道黏膜屏障的构建。
在创伤、烧伤、大出血、休克、严重感染、重型肝炎等应激状态下及放疗、化疗、胆道和肠道梗阻、长期使用肠道外营养和广谱抗菌素均可使定居于特定部位的正常菌群的数量与各菌种的比例发生较大幅度的变化,致革兰阴性菌对肠上皮的黏附增加、细菌过度生长、内毒素产生增加构成微生态失调。
另外应急时肠黏膜代谢功能发生改变,上皮结构变化和(或)功能障碍,通透性增加,细菌和毒素进入其他组织和血循环内,形成细菌和内毒素移位[6]。
肝负责机体的物质代谢及免疫防御功能,枯否氏细胞是防止肠源性细菌及毒素入侵的第一道防线,占全身吞噬细胞总量的70%,但同时也为炎症介质大量释放提供了物质基础。
肝脏分泌的结合型胆汁酸在小肠部位对口腔、胃、回肠、盲肠来源的外籍菌有抑制作用,游离型胆汁酸在大肠内通过调节pH 而调节肠道菌群平衡[7]。
肝病时,肝功能障碍,胆汁分泌减少,对外籍菌的抑制作用减弱可引起菌群失调;枯否氏细胞对进入门静脉系统的细菌及毒素的清除能力下降,使之直接进入体循环形成肠源性内毒素血症;门静脉压力增高引起肠道黏膜水肿,通透性增加,为细菌及内毒素移位创造了条件。
严重感染时病原菌的数量和毒力超过了机体本身和(或)局部的防御能力,使得易在肠道黏附、定植和繁殖,进而导致机体微生态失衡[8]。
严重感染常破坏胃肠黏膜屏障,诱发胃肠功能障碍[9]。
严重感染必然要选择强有力的广谱抗生素,若长期大量应用,在杀灭病原菌的同时也杀灭肠道敏感的专性厌氧菌,正常菌群结构遭破坏,定植抗力及生物拮抗功能消失,促使了条件致病菌和易产生耐药的大肠杆菌、克雷伯杆菌等及外源性耐药菌和真菌黏附到肠上皮细胞上,并得到优势生长和大量繁殖,扩大内毒素池,同时削弱了厌氧菌对细菌移位的抑制作用,是引发内源性肠道感染的潜在因素和肠源性感染的重要因素之一[4,10,11]。
在大手术、休克等应激状态下,内环境发生改变,常可引起肠黏膜屏障功能损伤,除可造成肠源性内毒素血症和细菌移位外,缺血/再灌注不仅损伤肠上皮细胞,还促进其表达细胞因子(I L 26,T NF )等增加肠黏膜的通透性,为内毒素的入血创造条件;同时使肠上皮细胞吞噬细菌增加而杀菌功能下降,促进细菌移位,感染远处器官[1]。
放疗、化疗可致机体免疫功能低下,免疫屏障受损,SI g A 产生减少,对吞入的微生物、毒素的杀灭、抑制和清除作用减弱。
当机体免疫功能持续严重低下时可引起脓毒血症即肠源性感染[12]。
谷氨酰胺是肠上皮细胞及肠道相关淋巴组织生长的主要能量来源,是维持胃肠道结构和功能所必需的特殊中性氨基酸,是应激状态下肠黏膜的一个必需营养物质,可通过对I L 24和I L 210的调节增加SI g A 水平,防止肠腔内细菌过多附着于肠黏膜发生移位[13]。
全胃肠外营养因缺乏该物质可引起肠黏膜萎缩,影响肠上皮细胞功能。
专性厌氧菌的主要代谢产物短链脂肪酸尤其是丁酸,是结肠上皮细胞的主要营养来源,若缺乏促进专性厌氧菌生长的纤维食物的肠道供给或由于滥用广谱抗生素致肠道菌群失调长时间不能纠正,也可影响肠上皮细胞的生长[14],为细菌及内毒素的移位提供了机会。
胆道和肠道梗阻时,胆汁排出受阻,调节肠内PH 和对外籍菌的抑制作用减弱,肠道不能正常蠕动使“冲洗”机制失灵,长时间滞留的细菌过度生长,是细菌移位和内毒素产生的基本原因[12]。
可见肠黏膜屏障功能障碍、肠道细菌生态紊乱和机体(包括肠道本身)免疫功能受损是肠道细菌移位的重要诱发因素。
细菌可以横向移位,即肠道的正常菌群由原定位向周围转移,如向上可移位至口咽部然后逆向定植引起肺炎,也可向肠黏424Chinese Journal ofM icr oecol ogy,Aug 2008,Vol 120No 14膜深处转移形成纵向移位至肠系膜淋巴结或门脉系统引起脓毒败血症等肠源性感染,肠道内革兰氏阴性菌所产生的内毒素被大量吸收引起肠源性内毒素血症[15]。
已有研究证实医院获得性肺炎病原菌存在着从肠道移位至口咽部引起肺部感染的途径。
而这些常见的病原菌如铜绿假单胞菌、克雷伯杆菌、变形杆菌、大肠埃希菌、不动杆菌、葡萄球菌和真菌等是人体肠道正常菌群成分之一,在条件具备或有机会的情况下即引起机体肠外器官的感染,形成内源性感染。
在抗生素的压力下,这些条件致病菌可以形成耐药性和抗药性,同时具有传播性。
如耐甲氧西林葡萄球菌(MRS A)、产超广谱β内酰胺酶(ES BL s)的G-杆菌、耐万古霉素的肠球菌(VRE)等可使感染由内源性向外源性演变,在医院内流行形成院内感染[16]。
肠道微生态失衡存在于上述多种情况下,其结果均为细菌和内毒素移位诱发的内源性感染和内毒素血症,病原体来源于宿主体内,流行环节无法切断,难以控制。
并且肠道微生态系统破坏所致的内外源性感染又是内毒素血症产生的原因之一。
内毒素是存在于G-杆菌细胞壁外膜中脂多糖的物质,当菌体溃解后释出,是一种强烈的免疫炎症激发因素,可激活单核细胞、巨噬细胞诱发肿瘤坏死因子、白细胞介素、血小板激活因子等炎症介质释放[17],引起全身炎症反应综合征(SI RS);内毒素和肠源性细菌不断作用于肝、肠白细胞系统,使之持续处于激活状态[9],从而启动和加重炎症介质的“瀑布反应”,造成广泛的组织损伤,导致多脏器功能不全(MODS),最终引起多脏器功能衰竭。
由SI RS向MODS发展的过程存在着炎症介质、缺血/再灌注损伤及肠源性三种机制,其中肠源性机制起枢纽作用[16]。
大量临床研究证实细菌移位是危重患者促发多脏器衰竭的重要因素之一[4]。
总之,肠道菌群失调后的细菌和内毒素移位所致的内源性感染和内毒素血症是激发炎症反应的策源地,也是多脏器功能衰竭的发动机。
所以维护肠道微生态平衡、保护胃肠黏膜的屏障功能、合理使用抗生素,对避免细菌及内毒素移位、杜绝内源性感染及多脏器功能衰竭的发生和增进机体健康有着极其重要的意义。
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