鉴于 PLATO 研究中替格瑞洛在 ACS 患者中的抗 血小板优势，临床工作中哪些患者更适宜替格瑞洛治 疗，且能更多获益成为热点研究内容。 3． 1 直接 PCI 的 ST 段抬高型心肌梗死患者
de Luca 等［10］在一项共纳入 1 791 例行直接 PCI 的 ST 段抬高型心肌梗死( STEMI) 患者的研究结果显 示: 总缺血时间每延长 30 min，1 年病死率增加 7． 5% 。 表明缩短缺血时间对改善预后至关重要。2014 ESC / EACTS 心肌血运重建指南明确推荐: 在有能力行 PCI 治疗的医院，首次医疗接触至 PCI 的时间应 ＜ 90 min; 入院至 PCI 的时间应 ＜ 60 min。并推荐首次医疗接触
尚需更多临床证据。
关键词 替格瑞洛; P2Y12 受体拮抗剂; 抗血小板治疗
中图分类号 R973; R541． 4
文献标志码 A
DOI 10. 16806 / j. cnki. issn. 1004-3934. 2016. 03. 005
The Updates of Ticagrelor Use in Clinical Practice
时即给予 P2Y12 受体拮抗剂［3］。 PLATO 研究 STE-ACS 亚组［8］( n = 7 544) 分析显
示: 与 氯 吡 格 雷 相 比，替 格 瑞 洛 使 MACE 发 生 率 ( 10． 8% vs 9． 8% ，HR 0． 87，95% CI 0． 75 ～ 1． 01) 、再 发心肌梗死( HR 0． 80，P = 0． 03) 、总死亡率( HR 0． 82， P = 0． 05) 和支架内血栓发生率( HR 0． 66，P = 0． 03) 明显降低。该项结果表明: 直接 PCI 需要尽早进行有 效抗血小板治疗。ATLANTIC 研究［11］是一项国际多 中心、随机、双盲试验，共纳入 1 862 例 STEMI 发病 6 h 之内( 发病至诊断中位时间 73 min) 行直接 PCI 的患 者，评估院前( 在急救车内，n = 906) 和院内( 在导管 室，n = 952) 使用替格瑞洛的疗效。结果发现: 院前组 支架内 血 栓 比 例 显 著 低 于 院 内 组 ( 24 h 内 0% vs 0． 8% ，P = 0． 008，30 d 后 0． 2% vs 1． 2% ，P = 0． 02) ， 两组 MACE 发生率和严重出血无显著差异。因两组 给药至 PCI 中位时间仅相差 31 min，药代、药效学研究 显示( n = 37) : 两组替格瑞洛血药浓度均在 PCI 后达 峰并达 到 最 大 IPA，或 可 解 释 上 述 现 象。ATLANTIC 研究提示STEMI直接 PCI 患者尽早使用( 院前) 替格瑞 洛可有效减少支架内血栓发生率且不增加主要出血 风险。鉴于上述研究结果，欧洲指南推荐 STEMI 患者 优先选择替格瑞洛［3］。 3． 2 NSTE-ACS 合并糖尿病的高危患者
PLATO 研究［6］共纳入 18 624 例 ST 段抬高型急性 冠状动脉综合征( STE-ACS) 和非 ST 段抬高型急性冠 状动脉综合征( NSTE-ACS) 患者，研究结果显示: 与氯 吡格雷相比，替 格 瑞 洛 显 著 降 低 严 重 MACE 发 生 率 ( 9． 8% vs 11． 7% ，P ＜ 0． 001，包括既往接受氯吡格雷 治疗和未接受过抗血小板药物治疗的患者) ; 替格瑞 洛组心血管病死率( 4． 0% vs 5． 1% ，P = 0． 001) 、总死 亡率( 4． 5% vs 5． 9% ，P ＜ 0． 001) 均明显低于氯吡格 雷组，接受经皮冠状动脉介入术( PCI) 治疗的患者支 架内血栓风险显著下降( 1． 3% vs 1． 9% ，P = 0． 009) ， 且不增加主要出血风险。PLATO 研究亚组分析表明: 对于 ACS 患者，无论是 STE-ACS 还是 NSTE-ACS，也 无论是接受 PCI、冠状动脉旁路移植术还是药物保守 治疗，替格瑞洛均比氯吡格雷显著有效［7-9］。
Key words Ticagrelor; P2Y12 receptor antagonist; Antiplatelet therapy
阿司匹林联合 P2Y12 受体拮抗剂双联抗血小板治 疗是急性冠状动脉综合征( ACS) 的基础治疗，能显著 降低 ACS 患者严重不良心血管事件( MACE) 的发生 率。虽然阿司匹林 + 氯吡格雷为经典治疗方案，多项 研究已证实其有效性和安全性，然而随着氯吡格雷的 广泛应用，其抗血小板作用所产生的血小板反应多样 性，即氯吡格雷抵抗问题也引发人们的关注。鉴于氯 吡格雷存在的局限性，新一代 P2Y12 受体拮抗剂始终 为研发重点，其代表性药物替格瑞洛和普拉格雷的有 效性证据也在不断积累，现重点讨论替格瑞洛的临床 应用新进展。
替格瑞洛为新一代非噻吩吡啶类 P2Y12 受体拮抗 剂，其 化 学 结 构 为 环 戊 己 三 唑 嘧 啶，经 肠 道 吸 收 后 直 接作用于 P2Y12 受体，可逆结合而发挥抗血小板作用。 其优势在于其是非前体药物，无需经酶代谢激活，起 效快( 2 h 达到最大 IPA) ; 抑制血小板聚集能力强，个 体 差 异 远 比 氯 吡 格 雷 小 ( IPA 65% ～ 100% ，平 均 93% ～ 100% ) ［4］，且其主要代谢产物同样具有相当的 P2Y12 抑制活性; 与 P2Y12 受体的可逆性结合，使受体 在替格瑞洛分子脱离后仍可与腺苷二磷酸( ADP) 结 合，停药 24 h 后即可观察到血小板功能逐渐恢复。针 对稳定性冠心病的 ONSET-OFFSET 研究中［5］，在阿司 匹林 治 疗 基 础 上 随 机 接 受 替 格 瑞 洛 ( 180 mg 负 荷， 90 mg每日 2 次维持) 、氯吡格雷( 600 mg 负荷，75 mg / d 维持) 或安慰剂治疗 6 周，药代、药效动力学分析发 现，替格瑞洛组血小板抑制更早、更强，停药后消退更 快。 3 替格瑞洛在 ACS 治疗中的应用
作用因基因多态性而异。替格瑞洛是新一代非噻吩吡啶类抗血小板药，直接选择性与 P2Y12 受体结合，抑制腺苷二磷酸介导的血小 板聚集。研究显示替格瑞洛抗血小板作用更强，改善急性冠状动脉综合征患者心血管结局且不增加主要出血风险，但在 PLATO 研
究美国人群和 PHILO 研究东亚人群中未见获益。现重点阐述替格瑞洛临床应用新进展。替格瑞洛在稳定性冠心病治疗中的定位
CHEN Yan，YUAN Jinqing ( Department of Cardiology，Cardiovascular Institute and Fuwai Hospital，Chinese Academy of Medical Sciences，Beijing 100037，China)
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心血管病学进展 2016 年 5 月第 37 卷第 3 期 Adv Cardiovasc Di小板抑制作用受血小板寿命( 7 ～ 10 d) 影 响，增 加 了 出 血 风 险，一 般 推 荐 术 前 停 用 氯 吡 格 雷 至 少 5 d［3］。 2 替格瑞洛的药效学特性
Abstract The clinical benefits of dual antiplatelet therapy ( aspirin + clopidogrel) in the management of acute coronary disease are well established． Clopidogrel requires hepatic activation and produces variable platelet inhibition based on genetic polymorphisims． Ticagrelor，the member of the nonthienopyridines，is an orally active，selective P2Y12 receptor antagonist，thereby inhibiting ADP-mediated platelet response． Ticagrelor shows greater platelet inhibition improved cardiovascular outcomes than clopidogrel，while has a comparable major bleeding risk in the management of acute coronary syndrome． We also find the lack of benefits in PHILO population and the patients erolled from USA in the PLATO study． This article focuses on the updates of ticagrelor use in clinical practice． More data required to definitively position ticagrelor in the management of stable coronary heart disease．
基金项目:“十二五”国家科技支撑计划项目( 2011BAI11B07) ; 国家自然科学基金( 81470486) 作者简介: 陈艳( 1986—) ，住院医师，博士，主要从事心血管内科研究。Email: chen_yan04@ 163． com 通信作者: 袁晋青( 1962—) ，主任医师，博士生导师，博士，主要从事心血管内科研究。Email: jqyuan29007@ sina． com
1 氯吡格雷的药效学特性 氯吡格雷是前体药物，口服进入机体后 85% 会被
酯酶水解为无活性分子，仅剩的 15% 药物尚需依赖肝 酶细胞色素( CYP) 450( 如 CYP2C19、CYP3A4) 代谢， 成为活性产物发挥抗血小板作用［1］。因此，氯吡格雷 起效时间会有所延迟，服用维持剂量的氯吡格雷 5 d 后方能达到最大血小板聚集抑制率( IPA) ，药效因代 谢酶( 如 CYP2C19) 等位基因型的不同而存在较大的 个体差异( IPA 11% ～ 100% ，平均 77% ) ［1-2］。在功能 缺失等位基因携带者不良心脏事件发生率明显增加。 此外，氯吡格雷活性代谢产物与 P2Y12 受体不可逆性