靶点为主新药研发思路
张生杰
专业：中药学学号：104753091411
1.多靶点配体与合理药物设计
合理药物设计即依据药物发现过程中基础研究所揭示的药物作用靶点（如受体、酶等），再参考其内源性配体或有关天然产物的化学结构特征，寻找和设计合理的药物分子，以发现可选择性作用于靶点又具有药理活性的先导物；或根据靶点三维结构直接设计活性配体。

这种基于结构和作用机制的药物设计方法，设计出的药物往往活性强，作用专一副作用少，有助于加快药物发现的过程。

经传统药物设计而得到的药物分子只作用于单一靶点，产生单一的药理活性，如果要获得作用于多个靶点的药理活性就得采用“鸡尾酒”式的药物联合疗法。

而多靶点配体药物结构中含有作用于多个靶点的配体，其产生多种药理活性，只需单一药物给药。

多靶点配体药物设计可借助合理药物设计的理论基础和手段，大大拓宽了药物设计的研究范围从这个意义上讲，可以说多靶点配体药物设计是合理药物设计的延伸。

新靶点的发现和验证、组合化学、多靶点高通量筛选技术、构象分析多样性配体技术以及计算机辅助药物设计的技术和手段，为多靶点配体药物的合理设计提供了便利。

这种设计不是简单地利用底物和药效团相“混合和匹配”，而是旨在利用生物结构信息和药效团模型，获得所需的多样性生物活性，同时去除不需要的生物活性。

多靶点配体药物设计原理
2.多靶点配体药物设计原理主要包括两种方法——药效团结合法和筛选法。

药效团结合法是目前设计产生多靶点配体药物的主导技术。

药效团结合法是通过可逆或不可逆的连接物（或称偶联物）将选择性配体的药效团结合在一起，产生多靶点配体。

更为通俗地讲，就是利用选择性配体结构上的相似特征，将药效团相互整合起来。

多靶点配体设计中，官能团整合程度差别很大，可能高度整合，可能轻微整合，也可能被连接基团完全分离。

整合的程度越高，设计的多靶点配体分子体积越小，结构也越简单。

根据官能团的整合程度以及结合的不同方式，又可以将药效团结合法分为以下几种：（1）整合共有药效团法该法中选择性配体的药效团高度一致，通常是疏水或碱性环状结构。

（2）轭合药效团法选择性配体的官能团被连接基团完全分开，且连结基团不可分解的设计方法。

（3）可分解轭合药
效团法选择性配体的官能团被连接基团完全分开，且连接基团可分解的设计方法称为可分解轭合药效团法。

筛选法是通过筛选化合物或已知药物而得到多靶点配体药物。

但是，由于筛选出具有合适活性的配体概率低，而且多靶点筛选实际操作起来比较复杂，故筛选法比药效团结合法用得少。

3 结语
多靶点配体设计中，活性平衡是个很重要的问题，先导物的活性平衡要求在体内每个靶点都能达到合适的药物浓度。

在对先导物优化时，如过多考虑较多参数则往往会失败，因此需要具高质量的多靶点配体先导物；而若选择性配体已经具备了某些理想的理化特征，则可以视为理想的多靶点配体先导物，在最后设计出的多靶点配体药物中强化
其特征。

通常选择性配体和多靶点配体的构效关系SAR不一定一致，可以通过优化设计的初始化合物结构，而使设计出的多靶点配体获得较好的SAR。

对多靶点配体的药物代谢进行研究也很有必要，因为它不仅可以有助于实现口服给药和延长作用时间，而且对确定代谢产物的活性特征也很重要，即使代谢物结构与母体相似，其多活性特征也可能显著不同。

有报道称药物不同的光学异构体往往具有不同的活性，这时就需要使用消旋体，而随着其在体内的时间推移，两个对映异构体的代谢差异可能会影响其活性比例。

文献中常常有“设计产生（designing in）新活性”这一说法，也就是从有选择性的配体中设计合成多靶点配体，它比从非选择性配体中“设计去掉(designing out）不需要的活性”更普遍、更可行。

然而对于那些老的、但是很有效的药物（如氯氮平）来说，由于其结构特征复杂，后者倒是个减少副作用的好方法。