利用PK/PD进行抗菌药物的优化 重症病人的病生改变对药物PK和PD的影响 病例分享

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利用PK/PD进行抗菌药物的优化 重症病人的病生改变对药物PK和PD的影响 病例分享

抗感染药物发展及细菌耐药简史
细菌耐药已成为全球关注的焦点
•
全球范围内，“ESKAPE”耐药已成为 导致患者发病及死亡的重要原因16
MIC
0
药物作用时间 (h)
1、Drusano GL. Clin Infect Dis. 2003;36(suppl 1):S42 2 . Pai AB, et al.Adv Chronic Kidney Dis. 2006 Jul;13(3):259-70.
Relationship between Time above MIC and efficacy in animal infection models infected with S. pneumoniae
抗菌药发挥作用所必需的 Time >MIC

给药间隔的多少%合适？ ＜ B／A （%）＞
B : Time above MIC 时间 A: 给药间隔时间
抗生素
碳青霉烯类 头孢菌素类 青霉素类
B／A（%） 30-40% 50-60% 50-60%
Scand J Infect Dis Suppl 96:11-16,1995
Resistant mutant
Susceptible bacteria
(MIC of mutants)
MIC
Concentration (µg/ml)
Cmax
MPC 选择窗
MIC
Tmax
Time post administration (h)
Baquero & Negri. BioEssays 1997; 19: 731-6 Drlica K. ASM News 2001; 67:27-33 Cantón et al. Inter J Antimicrob Chemother 2006 (in press)
从PK/PD看抗菌药物的合理应用
沈阳市第四医院重症医学科 冯伟
CASE



ຫໍສະໝຸດ 王XX, 男，68岁， 尿频、腰痛 2 日 钬激光碎石后寒战、发热 WBC 27X109/L pct 26 诊断：尿路感染 泰能0.5q12hIV drop 3天仍发热 伴尿少、血肌酐升高 会诊 ？
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陈代杰.细菌耐药性——21世纪全球关注的热点。2010；31（11）
优化给药方案是抗生素管理的重要部分

随着抗生素新药研发的趋缓，如何合理的优化使用现有的抗生素 成为抗感染领域更为重视的话题
2005年《新英格兰 杂志》杂志提出了 优化抗菌治疗概念
2007年IDSA指南中指出： 根据患者临床特点，感染致 病菌，感染部位，药物的 PK/PD特点，进行剂量优 化，是抗生素管理重要部分
MIC90＝1ug/ml
小时 1 6 12 18 24
MPC90＝ 2ug /ml MIC90＝0.125ug/ml
2
1 0
24
小时
对于氟喹诺酮药物，浓度处于MSW的时间依次为左氧氟沙星>莫西沙星
Wise R. Clin Drug Invest. 1999;17:365-387. Blondeau JM et al. Antimicrob Agents Chemother. 2001;45:433-438. Hansen GT et al. Antimicrob Agents Chemother. 2003;47:440-441.
AUC
也 既表 有 有示 药 药进 物 物入 持 浓体 续 度内 时 的药 间 概物 概 念总 念 量
效 果 与 抗 生 素 进 入 体 内 量 有 关 ， 多 成 正 比
浓度依赖性抗生素:
•与时间关系不密切 •PK/PD参数:Cmax/MIC •AUC0-24/MIC也可

时间依赖性抗生素(无PAE):
•与浓度关系不密切
•PK/PD:T>MIC,
AUC0-24/MIC
时间依赖性抗生素(有PAE):
•与浓度关系不密切 •与进入体内药量有关 •PK/PD:
AUC0-24/MIC,T>MIC
24Hr AUC/MIC=AUIC
抗菌药物对其作用靶细菌特有的效应。
抗菌药物PK/PD研究
药代动力学(PK)

药效学(PD)



Cmax(血药峰浓度) Cmin(血药谷浓度) AUC24h(药时曲线下面积) T1/2(半衰期 ) Vd(分布容积) CL(清除率)
MIC(最低抑菌浓度) MBC(最低杀菌浓度) PAE(抗生素后效应) MPC(防耐药突变浓度)
MSW：耐药突变选择窗 MPC：防细菌变异浓度
血清或组织中药物浓度
MSW
服药后时间
MPC
MIC
抗菌药物治疗时，当治疗药物浓度高于MPC，不仅可以治疗成功，而且不会出现 耐药突变；药物浓度低于MIC，自然不能达到预期的治疗成功，但也不会选择耐药菌 株。但药物浓度如果在突变选择窗内，即使临床治疗成功，也将可能出现耐药突变
PK/PD
Cmax/MIC90

AUC24h/MIC90
%T>MIC90
抗菌药物的选择传统上以体外药效学数据MIC、MBC、PAE等为指导。 然而上述参数虽能在一定程度上反映抗菌药物的抗菌活性，但由于其测 定方法是将细菌置于固定的抗菌药物浓度中测得的，而体内抗菌药物浓 度实际上是连续变化的，因此不能体现抗菌药物杀菌的动态过程。 抗菌药物PK/PD研究将药代动力学与药效动力学参数合二为一。

选择恰当抗菌药物，合理的剂量和疗程是抗生素管理的主要组成部 分，应用此抗生素管理原则，患者能获得最佳的临床治疗结果，有 效预防感染，减小药物的毒副作用，并且能有效减缓耐药的发生
1.Robert C. Owens, et al. N Engl J Med.2005; 352：17：1830-1831. 2.Timothy H. Dellit, et al. Clinical Infectious Diseases.2007; 44：159-77.
抗菌药物杀菌模式和PK/PD参数
药物浓度
Cmax:MIC AUC:MIC
时间依赖性 T>MIC 给药间隔 ×100%=%T>MIC
浓度依赖性
MIC T>MIC
0
时间 (h)
AUC：药时曲线下面积；Cmax ：峰值血药浓度
时间依赖性抗生素的PK/PD主要参数
%T＞MIC
Cmax AUC
T>MIC
药物浓度

药－时曲线及药物浓度与治疗作用关系
既然敏感菌( )能被某浓度（MIC）抑制，而 该浓度低于抑制耐药菌( )所必需的浓度…

那么我们是否能定义一个既能抑制敏感菌也能抑 制耐药菌的浓度？
MPC (防突变浓度)
既能抑制耐药菌也能抑制敏感菌的浓度 能防止突变发生的浓度 耐药菌的MIC

MPC
100
Penicillins
80
Cephalosporins
60 40
细菌学疗效：
青霉素：T>MIC%>40%
20
头孢菌素：T>MIC%>50%
0
0
20
40
60
80
100
Time above MIC (%)
Craig. Diagn Microbiol Infect Dis 1996; 25:213–217
药效动力学
Pharmacodynamics

PD是研究药物对机体的作用原理与规律的科学，包括药 物作用的基本规律、药物的量效关系和药物的作用机制。
（药物对机体包括病原体的作用）
药代动力学的相关参数





Cmax：单一剂量后达到的峰浓度（peak concentration achieved after a single dose ，Cmax) Vd：表观分布容积（apparent volume of distribution），是指 当药物在体内达动态平衡后，体内药量与血药浓度之比值，与 药物的脂溶性和蛋白结合率密切相关。Vd越小，药物排泄越快， 在体内存留时间越短；Vd越大，药物排泄越慢，在体内存留时 间越长。 CL：清除（clearance ，CL)，药物通过代谢和分泌从机体中不可 逆丧失的定量。 清除半衰期（elimination half-life）：血浆浓度降低到一半的时 间。 蛋白结合（protein binding）：药物结合到血浆蛋白的部分。 AUC 0-24： 24小时曲线下面积（AUC 0-24 ）：0-24小时在浓 度曲线下的总面积。
MPC临床应用－如何避免细菌耐药
左氧氟沙星：血药浓度 >MSW的时间为0小时
8 MPC90＝ 8ug /ml
莫西沙星：血药浓度 >MSW的时间>18小时
5 4.5 4 3.5 3 2.5 2 1.5 1 0.5 0 1 6 12 18
抗 生 素 血 药 浓 度
7 6 5 4 3
抗 生 素 血 药 浓 度
Acinetobacter baumannii CRAB PDRAB(耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌， 泛耐药鲍曼不动杆菌)
Pseudomonas aeruginosa CRPA PDRPA(耐碳青霉烯铜绿假单胞菌， 泛耐药铜绿假单胞菌)
Enterobacter species CRE(耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌)
Log CFU
耐药菌 中敏菌 敏感菌