Gene
CDH1 MMR BRCA1&2 SMAD4,BMPR1 A STK11 APC P53
Frequency
1-3% 1/440 1/40-1/400 1/16-100,000 1/25-250,000 1/10-100,000 1/5000
GC risk
>56-70% 6-13% 2.5-5% 21% 30% 2-4% 3-5%
Normal
Normal
E14del E14DEL
E14del
23
4. Sites of CDH1 germline mutations
Rearrangement E14del A289T T340A T368S V392I V425L D433G/N
Missense mutation
R527S
V736M
乳腺X光 / 乳腺核磁
•
•
预防性全胃切除
van der Post, et al. Journal of medical genetics, 2015. 17
家族遗传性胃癌（二）我们的研究
18
Material and Methods
Samples: 103 HDGC 1500 sporadic GC 3097 normal control Methods: 16 exons PCR+ sequencing~~GC： site sequencing~~Families and controls： MLPA~~HDGC
0
14
1
1/82=0.14
1/92=0.11
0
14
1
1/82=0.14
1/92=0.11
26
0
Results（2） Cell function study for CDH1 L630V
27
amino acid 1
27
154
L630V
708 731 777
24
5. CDH1 L630V and GC
CDH1 L630V mutation in GC and normal controls
total mutation no. rate
P
Normal control
3097
57
1.84%
GC
1591
34
2.14%
0.484
HDGC（2010）
82
4
4.88%
L630V
---------------------------------------------------------------------------------------------
2165-1 G>A
--------------------------------------------------------------------------------------------Splice site mutation
•青少年息肉综合征(JPS ) •黑斑息肉综合征( PJS)
90%
•家族性腺瘤息肉病( FAP ) •李-佛美尼综合征（LFS) •……
5
家族性胃癌的遗传风险
Syndrome
HDGC Lynch syndrome HBOC Juvenile Polyposis Peutz-Jegher FAP Li-Fraumeni
rs2276331 -
G=0.0012 -
benign
probably damaging probably damaging probably damaging affect protein function
tolerated affect
protein function affect protein function affect protein function affect protein function
c.2165-1 G>A， 1 case
21
c.1298A>G
p.D433G, 1 case
c.2206G>A
p.V736M， 1 case
c.1103C>GT p.T368S，1 case
c.1174G>A
p.V392I， 1 case
c.1581A>C
p.R527S， 1 case 22
3. CDH1 rearrangement in HDGC 1 case，exon14 deletion
为癌症患者及其家系成员 进行风险评估、 遗传咨 询和干预
2
3
癌症的遗传易感性
• 谁应该做癌症遗传易感性检测？
• 若携带与癌症相关的已知基因突变，患癌的风险 有多大？
• 对于未发病的携带者，我们能做些什么？
4
家族遗传性胃癌（-）背景
•遗传弥漫型胃癌(HDGC) •林奇综合征(Lynch) •遗传性乳腺癌卵巢癌综合征(HBOC)
• 中风险区（德国）---25%
• 高风险区(葡萄牙，意大利) ---22%
• 散发性胃癌高发区(中、日、韩) ~10%
15
HDGC中CDH1的突变定位
16
临床处理
• 遗传学检测和咨询 (E-cadherin or CDH1)
•
年龄<25岁或早于先证者10年，每6-12个月做 一次胃镜检查，盲取活检30块
7
遗传性弥漫型胃癌

常染色体显性遗传 早发: 14~69y, 平均: 37y


Lauren 分型: 弥散型
不易早期诊断，预后差

• CDH1 种系突变为特征
8
HDGC 诊断标准（IGCLC)
1999
1. 2 GC cases in family, one confirmed DGC<50 2. 3 confirmed DGC cases in 1st or 2nd degree relatives independent of age
家族遗传性胃癌:基因诊断、筛查
和临床处理
贾淑芹
北京大学肿瘤医院 分子诊断中心
1
北京大学肿瘤医院 （PKUCH) 分子诊断中心 (MDC)
癌症遗传基因筛查 101基因panel
Autosomal Dominant Inherited Cancer Syndromes
•Breast and Ovarian Cancer • Colon Cancer and Polyposis • HNPCC • FAP • Polyposis • Cowdens • Peutz-Jehgers • Juvenile Polyposis • Other GI Cancers • Gastric • Pancreas • MEN1 • MEN2/MTC • VHL • Li-Fraumeni BRCA1&2 MMR APC MYH PTEN STK11 SMAD4 BMPR1A CDH1 p16 Menin RET VHL p53
19
Results（1） Table 1. Patient information
Variables Age, years ≦35 >35 and <65 ≧65 Sex Male Female Lauren classification Intestinal Diffuse GC familial aggregation Positive Negative HDGC(2010 criteria) HDGC(2015 criteria) Total No. of patients (N=1603) 61 1051 491
0.071
HDGC（2015）
91
4
4.40%
0.095
25
6.Summary
Polymorphism Exon Sites Type rs number MAF c.865G>A missense p.A289T Functional prediction PloyPhen SIFT -2 affect possibly protein damaging function deleteriou benign s benign tolerated Cases Mutation rate Mutationrate Mutation in(2010) HDGC in(2015) HDGC rate in GC Reference -1/734=0.00 14 6/1591=0.0 0625 1/734=0.00 14 1/734=0.00 14 1/734=0.0 014 1/734=0.00 14 -6/92=0.061 1/734=0.0 014 34/1568=0. 021 1/734=0.00 14 1/734=0.0 014 -0 0 1 0
7 8 8
-
-
1 7
-1/82 =0.012
c.1018A>G missense p.T340A c.1103C>G T p.T368S missense rs367868307 c.1298A>G missense rs376097289 p.D433G c.1174G>A missense rs141864044 p.V392I c.1273G>C missense p.V425L c.1581A>C p.R527S missense c.1888C>G p.L630V missense c.2206G>A missense p.V736M c.2165-1 G>A E14del splice rearrange ment -
10
11
CDH1 突变的患者印戒细胞癌中E-cadherin表 达降低或缺如