帕金森病
中国医科大学 神经生物学教研室
• 掌握内容
1.概念：帕金森病；基因修饰细胞 2.帕金森病的病理表现及发病的病理学基 础 3.基底神经节环路的调节方式 4.帕金森病的发病机制
一、定义
• 帕金森病（Pakinson’s Disease, PD）又 名震颤麻痹（paralysis agitans），由 Parkinson（1817）首先描述，是一种进 展缓慢，原发于黑质-纹状体通路的锥体 外系变性疾病。临床上以静止性震颤、 运动迟缓、肌强直和姿势步态异常为主 要特征。
Dopamine: Inhibitory Ach: Excitatory GABA: Inhibitory DA neuron generated
T
• 三、PD的发病机制
• （一）环境因素与PD发病 • 参与PD发病的物质： （1）N-甲基氨基-L-丙氨酸（L-BMMA ） （2）长期接触铜、锰、铁、铅或长期暴露 于杀虫剂 （3）N-甲基1,2,3,6四氢吡啶（N-methyl4-phenyl-1,2,3,6-tet-rahydro-pyridine， MPTP ）
生化病理
• 脑内存在多条DA递质通路，最重要为黑 质-纹状体通路 左旋酪氨酸 TH ↓ →L-DOPA DDC↓ →DA↓ 该通路DA神经元在黑质致密部，正常时 自血流摄入左旋酪氨酸，经细胞内酪氨酸 羟化酶(TH)转化为左旋多巴(L-DOPA) 再经过多巴脱羧酶(DDC)转化为DA • DA通过黑质-纹状体束作用于壳核和尾状 核细胞
• （二）多巴胺(DA)的氧化应激学说与 PD发病
脑内生成的自由基可以攻击脑内的多巴 胺神经元，使之产生神经细胞的退化性病理 变化。 氧化应激损伤是黑质多巴胺神经元死亡 的主要原因，导致氧化应激损伤增高的可能 原因：①外源性毒物的侵入；②DA的氧化 应激代谢；③神经黑色素的存在；④清除自 由基的能力不全。
• （2）诱发线粒体内自由基的生成 ；
• （3）引起线粒体肿胀和功能异常 。
•
黑质变性
PD
• （六）其他
• 1、炎症反应参与PD发病过程
•
PD病人和长期暴露于MPTP的黑质和纹 状体有胶质增生和反应性小胶质细胞；在PD的黑 质中已经观察到有胶质细胞表达的白介素、干扰 素、肿瘤坏死因子α 等炎症反应介质。 细胞凋亡参与神经细胞的发育和老化的生理 和病理过程，尚无明确的证据说明凋亡是否参与 PD的发病，有些现象提示凋亡可能参与PD的发 病。
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H2O2 + Fe3+
OH - + · OH
• 2、铁离子参与DA的氧化应激
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脑内的铁离子（Fe2+ 和Fe3+ ）主要分布在黑 质、纹状体和苍白球，尤其是在黑质。在PD病人 的脑内发现铁离子的含量明显升高，并呈现以下 三方面的特点： 不升高；
• ①在黑质的铁离子浓度异常升高，但其它脑区并
• • ②铁离子含量升高，但铁蛋白的含量不变； • ③Fe3+含量升高，但Fe2+的含量不变。 • 这些特点提示黑质铁离子的升高可能与PD的 发病过程有关。
• 2、Parkin ：parkin基因突变与早发性PD有
关。Parkin主要位于神经元胞浆和突触中，与 突触传递有关，功能与泛素样蛋白裂解有关， 参与泛素－蛋白酶体复合物降解异常蛋白的功 能，若此复合物的功能减退，则导致异常蛋白 选择性聚集在黒质多巴胺神经元，妨碍多巴胺 递质释放和运输，产生PD样症状，同时产生细 胞毒性，导致细胞死亡。
• 临床表现
肢体震颤 肌强直 运动迟缓 姿势平衡反射消失 其他症状
Monograph by James Parkinson 1817
流行病学
• PD在60岁以上人群中患病率为1000/10 万，并随年龄增长而增高，两性分布差 异不大 • 是一种常见的中老年人神经系统变性疾 病
病理
• 主要病理改变是含色素的黑质致密部 DA能神经元变性、缺失 • 出现症状时DA能神经元常丢失50% 以上，症状明显时神经元丢失严重， 残留者变性，黑色素减少 • 以黑质、纹状体减少为主，皮层和下 丘脑并不减少
生化病理-帕金森病基底节神经生化病理学
DA神经元变性(黑圈 及虚线)破坏纹状体 GABA神 经元的多巴 胺抑制与ACh兴奋的 平衡 净效应是增加纹状体 GABA释放
帕金森病—生化病理
病因及发病机制
本病病因迄今未明---原发性PD (idiopathic Parkinson's disease)。 发病确切机制还不完全清楚，20世纪80年 代以后，对PD发病机制的研究有两个突 破性发展：其一基底核神经回路的平衡失 调成为PD发病的病理基础；其二DA氧化 应激学说成为黑质部位DA神经元退化的 理论基础。
• 1、DA的氧化应激代谢
在DA的代谢过程中，77%DA被星形神经胶 质 细 胞 内 的 单 氨 氧 化 酶 B( MAO-B ) 所 氧 化 ， 23%DA被神经元内MAO-A氧化代谢。在O2存在 的情况下，此MAO-A催化DA代谢为3’4-双羟苯 乙酸（DOPAC）的同时生成过氧化氢（H2O2 ）， DOPAC在单胺氧化酶甲基转移酶的作用下代谢生 成高香草酸（HVA）。 在生理的条件下，DA的酶促反应代谢较快。 但在氧化应激的条件下，神经细胞内的DA可通过 非酶促反应来进行代谢，在铁离子的参与下，反 应加快，被氧化生成醌类衍化物，并进一步形成 黑色素。
Levodopa Mechanism
• 黑质-纹状体多巴胺系统功能紊乱，多 巴胺含量显著减少(80%~ 99%) • 该生化异常与临床症状严重程度成正 比 • PD发病的病理学基础：黑质-纹状体多 巴胺能神经环路
生化病理-基底节的神经生化解剖简图
ACh神经元对纹状 体GABA源性递质 释放起兴奋作用 DA 神 经 元 对 纹 状 体GABA源性递质 释放起抑制作用
主要临床表现
主要症状 • 静止性震颤 • 肌强直 • 运动迟缓 • 姿势步态异常
初发症状：震颤最多(60%~70%)，步行障碍 (12%)、肌强直(10%)、运动迟缓(10%)
帕金森震颤
• 多数患者以震颤为首发症状。一侧上肢远端(手
指)开始，逐渐扩展到同侧下肢及对侧肢体，下 颌、唇、舌及头部最后受累。 • 静止性震颤，4～6次/秒。拇指与食指“搓丸 样”(pill-rolling)动作，安静时出现。
①细胞内和细胞外的多巴胺的自身氧化产生
自由基；
②MAO介导的多巴胺代谢产生的过氧化氢；
③多巴胺对线粒体呼吸链的直接抑制作用。
• （三）遗传易感性
• 参与PD发病的遗传调节因子： • 1、α-神经突触核蛋白(α-synuclein, α-SN) ： 除分布在神经突触末梢外，在神经细胞核内也 有分布，因此称为神经突触核蛋白，可分为α、β和γ 三种 。 有几个PD家系的患者α-SN有突变位点，主要位 于染色体臂的4q21-q23，呈染色体显性遗传。 α-SN致蛋白空间结构改变，可引起DA神经元 选择性毁损，且需要达到一定量才会发生作用。 在MPTP制备的PD模型上观察到，黒质神经元 上α-SN表达呈时间依赖性上调，并与DA神 经元退变平行。
铁离子的促进氧化应激的作用可以通过以下 几条途径：
⑴ 如前所述，加速非酶促反应的DA自身氧 化生成H2O2和O2-。 ⑵ 促进H2O2和O2-形成· OH。 ⑶ 促使脂质过氧化物的分解。 ⑷ 铁离子与黑色素结合沉积于A神经毒的氧化应激机制示意图
由上述可以得出多巴胺引起儿茶酚胺的细胞 死亡主要通过以下三方面的机制：
3、细胞色素P450同工酶 ：能代谢很多内外源性物 质。 亚家族CYP 2D6 可能与PD发病有关；在肝脏 MPTP通过 CYP 2D6的代谢形成非毒性产物，而在 脑中则经MAO-B代谢形成有毒性的产物MPP+。如 果细胞色素P450酶基因和阿朴脂蛋白E同时改变时， 则诱导PD的发病的可能性加大。
• （四）线粒体功能缺陷
• MPTP 1-甲基-4-苯基吡啶离子 +) 诱发 (MPP 动物（特别是灵长类动物） 产生类似PD的病理及临床特点
MAO-B
• 机制：阻断线粒体呼吸链复合物I • （五）兴奋性氨基酸的毒性作用 • 兴奋性氨基酸L-谷氨酸与PD的发病有 关 ，主要通过N-甲基-D天冬氨酸(NMDA) 起作用。
基底神经节接受来自大脑皮层有关运动区的传入 冲动，基底神经节的传出冲动又通过丘脑返回皮质的 特定区域，构成了5条不同通路的皮质-基底节-丘脑皮质反馈的神经环路。 基底神经节环路的调节方式：直接通路；间接通 路；黑质-纹状体多巴胺通路。
基底核调节运动的神经回路
• （一）直接通路
• 皮层谷氨酸能神经元 纹状体GABA神经元 抑制 减弱 释放GABA递质 苍白球GABA神经元 丘 脑对谷氨酸神经元抑制作用 谷氨酸释放增加 皮层运动神经元活性增加。
• 2、细胞凋亡与PD发病
•
有研究表明，MPP+ 可诱导细胞内凋亡，而细胞 凋亡因子Caspase抑制可降低MPTP的神经毒性 。
3、免疫异常与PD发病
PD患者的血清对大鼠中脑DA神经元有抑制作用， 并呈补体依赖性的抑制效应。PD患者中多数的病人脑 脊液中含有能与黒质多巴胺神经元起免疫反应的抗体， 即多巴胺神经元抗体 ；进一步的研究发现，PD患者 中有78％的病人脑脊液中含有多巴胺神经元抗体，而 对照组病人的脑脊液中仅有3％的人含有多巴胺神经 元抗体。
一、基底神经节环路与帕金森病
锥体外系的运动调节中心区：基底神经节 运动调节的关键递质：多巴胺 基底神经节（basal ganglia）包括：纹状体 （striaturn, corpus striaturn）、黑质 （substantia nigra, SN）、丘脑底核和杏仁 核。
• 基底神经节的主要功能：控制肢体肌张 力，全身运动协调，维持姿势调节反射 和下运动神经元的反射控制 • 基底神经节损害：肌张力不全－运动增 多综合征或肌张力增高－运动减少综合 征