原发纵隔大B细胞淋巴瘤分析作者：张欣许宏史雪郭振清崔中光赵洪国来源：《青岛大学学报（医学版）》2018年第03期[摘要] 目的探讨原发纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBCL）的临床特点、病理特征、治疗方法及预后影响因素。
方法回顾性分析36例PMBCL病人的临床资料。
结果 36例PMBCL病人中位年龄39岁，临床表现以上腔静脉阻塞综合征（52.8%）、胸腔积液（36.1%）、纵隔巨块（33.3%）多见。
Ann Arbor分期Ⅰ～Ⅱ期25例（69.4%），Ⅲ～Ⅳ期11例（30.6%）；合并B 症状6例（16.7%）。
初治时手术切除4例，其中术后联合放疗1例，术后联合化疗2例，手术后未行其他治疗1例；放化疗相结合3例，其中1例联合自体造血干细胞移植；单纯化疗29例，化疗周期为2～11周期，其中3例加行自体干细胞移植。
治疗后13例完全缓解，15例部分缓解，5例病情平稳，2例病情進展，1例失访。
截止到随访终止，3例失访，5例死亡（其中1例为疾病复发，4例为疾病进展），中位生存时间37月，病人2、3、4、5年总生存率分别为83.3%、76.2%、68.8%、56.2%，其中R-CHOP组、R-DA-EPOCH组、CHOP组、CHOPE 组2年生存率分别为91.7%、100.0%、85.7%、66.7%，4例行自体造血干细胞移植病人均存活（生存时间分别为84、28、18、18月）。
纵隔巨块、乳酸脱氢酶（LDH）水平（高于上限2倍）为预后不良指标。
结论 PMBCL发病中位年龄小，临床表现以早期纵隔压迫症状为主，分期一般较早；LDH水平、包块大小影响预后；利妥昔单抗联合化疗效果确切，纵隔放疗可作为辅助治疗措施；干细胞移植对初治未达完全缓解病人有意义。
[关键词] 淋巴瘤，大B细胞，弥漫性；纵隔；利妥昔单抗；预后[中图分类号] R733[文献标志码] A[文章编号] 2096-5532（2018）03-0362-05原发纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBCL）是一种特殊类型的弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL），以中到大B细胞弥漫性增生及硬化为特点[1]，可原发于结内或者结外，可累及肝脏、胃肠道、肾或者卵巢[2-3]。
临床少见，极易误诊，最佳治疗方案存在争议[4-5]。
现将我院2010年1月—2017年1月收治PMBCL病人临床资料分析报告如下。
1 资料与方法1.1 一般资料2010年1月—2017年1月，我院血液内科收治PMBCL病人36例，男19例，女17例，中位年龄39岁（16～71岁）。
32例经纵隔穿刺、4例经纵隔包块手术切除病理结合免疫组化确诊为该病。
1.2 研究方法分析36例病人临床表现、Ann Arbor分期、美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分、B症状、国际预后指数（IPI）评分等，并进行单因素分析，以确定预后的影响因素。
参考2007年修订的淋巴瘤疗效标准，疗效分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、病情稳定（SD）、疾病进展（PD）。
1.3 统计学处理应用SPSS 23.0软件进行数据处理，计数资料比较采用χ2检验及Fisher精确检验，生存分析采用Kaplan Meier方法。
2 结果2.1 临床特征本组36例病人均以纵隔包块及包块压迫或浸润周围组织器官表现就诊，其中19例病人以上腔静脉阻塞综合征起病，纵隔巨块15例（包块直径超过7.5 cm），胸腔积液13例，胸痛8例，呼吸困难5例，吞咽困难5例，咳嗽4例，累及骨髓2例；无脑水肿、CNS侵犯、肝脾大病人。
根据Ann Arbor分期标准，本组Ⅰ～Ⅱ期病人25例（69.4%），Ⅲ～Ⅳ期病人11例（30.6%），其局部侵犯器官包括胸膜、心包、肺。
根据ECOG评分标准，评分为0～1分者32例（88.9%），评分≥2分者4例（11.1%）。
疾病确诊时存在B症状（包括不明原因发热高于38.5 ℃、盗汗、半年内体质量下降10%以上）者6例，占16.7%。
初诊时血清碱性磷酸酶升高病人3例；乳酸脱氢酶（LDH）高于正常上限2倍者18例。
根据IPI评分标准，低危（0～1分）18例（50.0%），中危（2～3分）16例（44.4%），高危（4分）2例（11.1%）。
2.2 治疗方法及治疗结果初治时行手术切除病人4例，其中术后联合放疗1例达CR，目前失访；术后联合化疗2例，均达CR；手术后未行其他治疗1例，术后3月死亡。
本组3例放化疗相结合，均为化疗达PR后联合放疗，其中1例仍为PR行自体造血干细胞移植。
单纯化疗29例，化疗周期为2～11周期，其中1例CR后行自体干细胞移植，2例PR后行自体造血干细胞移植。
见表1、2。
2.3 生存结果本组36例病人3例失访，截止到随访日期，余33例病人中位生存时间为37月，2年总生存率达83.3%，3年生存率76.2%，4年生存率68.8%，5年生存率56.2%。
其中CHOP组死亡1例，总生存时间（OS）8个月，R-CHOP组死亡1例（OS为18个月），CHOPE组死亡1例（OS为11个月），死亡原因均为PD。
R-CHOPE组失访1例。
4例行自体造血干细胞移植病人目前均存活，生存时间分别为84、28、18、18月。
见表3。
2.4 预后因素分析应用Kaplan Meier方法，对病人的年龄、性别、上腔静脉综合征、胸腔积液、纵隔包块大小、LDH水平、B症状、Ann Arbor分期、ECOG评分等进行分析，结果显示LDH水平高于上限2倍（χ2=11.084，P2.5 化疗不良反应本组29例接受化疗病人化疗过程出现感染15例，血小板减少3例，中性粒细胞减少16例，贫血21例，血糖升高1例，血脂升高17例，肝功能损害病人10例。
3 讨论PMBCL在青年女性中较为多见，由于病变位置特殊，通常通过CT引导下经皮穿刺活检术取得病理，有定位准确、确诊率高，且相对安全，极少出现气胸、出血等优势[5]。
相关研究显示，PMBCL中位发病年龄为35～40岁[4，6-8]，临床通常表现为前纵隔巨块，迅速进展并引起局部压迫症状，包括早期呼吸困难、咳嗽、吞咽困难、阻塞气道、静脉增粗，导致上腔静脉综合征[9-10]。
由于这些首发症状多为局部压迫症状，确诊时大多为Ⅰ、Ⅱ期（约80%），发热、消瘦等系统性症状在少于20%的病例中出现，70%～80%的病例观察到LDH升高，脊髓及脑脊液转移少见[4]。
本组病人男女比例为19/17，未体现明显性别差异；中位年龄39岁，病人早期多出现压迫症状，52.8%病人以上腔靜脉阻塞综合征起病，其余包括胸膜腔积液、纵隔巨块、咳嗽、胸痛。
本组Ⅰ～Ⅱ期占69.4%，B症状出现率为16.7%，有50.0%病人LDH高于正常值上限2倍，无脊髓转移病人，仅1例在治疗过程中出现脑脊液转移，以上研究结果与文献结果相似[4-10]。
回顾性及前瞻性研究表明，在利妥昔单抗问世之前第三代化疗方案（V/MACOP-B）较CHOP方案治疗PMBCL效果更好[11-13]。
近年来多项研究显示，利妥昔单抗联合化疗治疗PMBCL能得到更好疗效，且利妥昔单抗的应用减小了各化疗方案之间的疗效差距，第三代化疗方案（V/MACOP-B）与CHOP方案分别联合利妥昔单抗疗效差异无统计学意义，高毒性的化疗方案可以被较低毒性的R-CHOP方案替代，同时不减低疗效[1，14]。
斯坦福回顾性队列研究证实，与未使用利妥昔单抗的DA-EPOCH治疗相比，利妥昔单抗加入DA-EPOCH显著改善了PMBCL病人的EFS[15-16]。
由于本组病例时间跨度长，早期病例多采用CHOP方案治疗，近期的病例则多应用R-DA-EPOCH方案治疗，R-CHOP方案比CHOP方案治疗效果更好，其中3例采用R-DA-EPOCH方案治疗病人除1例失访外，其余均存活，因病例数较少，没有进行统计学处理。
本组病人化疗不良反应以贫血、中性粒细胞减少为主，为化疗药物对骨髓的抑制作用所致。
容易对人体代谢产生影响的化疗药物（铂类、长春碱类、阿霉素、环磷酰胺等）中，应用于PMBCL病人的主要为环磷酰胺，本文仅1例病人出现血糖升高。
但由于化疗药物一方面直接损伤胰岛β细胞，影响胰岛素的合成和分泌；其次造成肝肾细胞的损害，肝细胞损害影响葡萄糖的摄取及肝糖原的生成，肾功能受损可使胰岛素在肾脏中的灭活减弱及胰岛素受体不敏感；糖皮质激素抑制葡萄糖的氧化磷酸化，减低组织对葡萄糖的利用，以上因素共同导致血糖升高。
因此，在PMBCL治疗过程中应监测相关指标并及时控制。
本组病人均未出现因化疗导致的危及生命的不良反应。
纵隔放疗为初治未缓解病人的辅助治疗手段。
有研究显示，化疗后常规给予巩固性放疗并不能增加无进展生存期（PFS）和OS[13]；而另有研究显示放疗取得了很好的效果[17-19]。
纵隔放疗有显著副作用，其长期毒性包括甲状腺功能减退、动脉粥样硬化性心脏病加重、诱发肺癌和乳癌，因此有研究建议PMBCL病人初始治疗后可行PET-CT评估，如果PET-CT结果提示仍存在残余病灶，则给予纵隔巩固性放疗[20-23]；阴性的病人应视为CR，是否纵隔放疗并不会对远期疗效有所影响[24-25]。
本组3例化疗后达PR病人联合放疗，截止随访日期均存活，生存期分别为84、32、35月，说明联合放疗对化疗后未达CR的PMBCL病人可能有效。
造血干细胞移植可使治疗后未达CR的病人获益。
日本一项多中心回顾性研究显示，接受HDT/ASCT或同种异体SCT的复发/难治性病人（n=97）与未接受上述治疗的病人相比较，有更高的OS（67% vs. 31%）[19]。
而对标准治疗达到CR病人，没有证据建议进行造血干细胞移植[25]；也有研究结果显示，在初始治疗失败后接受自体造血干细胞移植预后仍差[26-27]。
本组病人4例接受自体造血干细胞移植，其中移植前达PR者3例，达CR者1例，随访时间分别为84、18、18、24月，截止随访终止日期均存活，表明自体造血干细胞移植对于初始治疗PR的PMBCL病人疗效肯定。
但PMBCL病人移植前所需化疗疗程以及CR病人是否需行干细胞移植仍待研究。
手术不作为PMBCL常规治疗方法。
没有手术切除可以提高PMBCL病人预后的证据。
本组病人4例接受纵隔包块切除治疗，其中1例术后行R-CHOP方案化疗8疗程，1例术后行CHOP方案化疗6疗程，至随访截止均持续CR；1例术后未接受其他治疗，3个月死亡；1例术后仅接受放疗，已失访。
表明PMBCL手术后病人需联合化疗，所需疗程可能少于单纯化疗。
近年文献报道，PMBCL较其他类型DLBCL预后好[28]。
本文随访结果显示，36例病人2年总生存率达83.3%，与文献结果相似[28]。
由于PMBCL病人通常年龄较小，且病变多局限于纵隔，早期其他部位累及较少，因此IPI积分通常较低，意义有限。