别动物死亡 空白对照--溶媒或其它赋形剂，若溶媒或赋形
剂有毒性时则增加正常对照组
长毒剂量设计方法（1）
根据急性毒性LD50 －大鼠高、中、低三个剂量分别用1/10、 1/50、1/100 LD50
根据最大耐受量（MTD）推算 - 以MTD、1/3 MTD、1/10 MTD分别作为 大鼠长毒的高、中、低剂量
基本内容和要求 ---- 检测指标（2）
血液学指标： - 红细胞计数 - 血红蛋白 - 白细胞总数及分类 - 血小板 - 凝血时间
基本内容和要求 ---- 检测指标（3）
血液生化指标： - 天门冬氨酸氨基转换酶AST - 丙氨酸氨基转换酶ALT - 碱性磷酸酶ALP - 尿素氮BUN、血糖GIU - 总蛋白TP 、白蛋白Alb - 总胆固醇TcH、肌酐Cr
MTD
1 1/3 1/10
MBSBiblioteka 10Cmax 5Cmax Cmax
ACD
3m
6m
50～100 30～ 50
30～50 15～25
10～20 5～10
➢ half for dog and monkey
剂量设计应注意问题
剂量设计过低 种属差异 中途改变剂量
基本内容和要求 ---- 检测指标（1）
一般观察： - 皮毛贴身或稀疏竖散 - 粪便颜色、性状 - 食量及体重变化 - 神态和步态 - 瞳孔、肛温、皮肤粘膜
长毒剂量设计方法（2）
MBS（Metabolic Body Size）推算 －以最大有效浓度为低剂量，中、高剂量分 别往上增加若干倍
拟用临床剂量ACD推算 - 低剂量为临床剂量10～20倍 - 中剂量为临床剂量30～50倍 - 高剂量为临床剂量50～100倍
长毒剂量设计方法（3）
LD50
1/10 1/50 1/100
1～3d
14d
1w
1m
4w
3m
≥1m
6m
duration ≥3m ad. 6 day weekly(mon. to sat. )
基本内容和要求 ---- 剂量及分组
三个给药组, 单位: mg(ml,IU) /kg 或 /m2 以不等浓度等容量给药 低剂量组--高于有效剂量，不出现毒性反应 中剂量组--产生轻微或中等度毒性反应 高剂量组--产生明显或严重的毒性反应，或个
预测新药可能的毒性反应
从新药药效作用或其他药理作用特点推测 根据新药的化学结构推测 从急性毒性试验和其他研究结果推测
基本内容和要求 ---- 检测时间
能反映动态变化 – 一般行为活动宜每天观察记录 – 食量宜每天称重 – 大鼠体重宜每天一次，按体重给药 – 大动物心电图用II导联，至少给药前、给药 期间、给药后及停药结束各测一次 – 发现有阳性指标应加大观察密度
大鼠6-8周龄，体重差异不超过平均体重的20％。 3个月以上可选5-6周龄大鼠
Beagle犬4-12月龄，大动物则根据给药前生理生 化指标测定把指标过高或过低的动物去掉
♂♀各半
基本内容和要求 ---- 动物
<3月，大鼠♂♀各10只/组 ≥3月，大鼠♂♀各20只/组 大动物6-8只/组（♂♀各半） >6月，考虑自然死亡数
150-300 Lux
＜60 db
氨浓度＜20 ppm
动物类别 豚鼠、家兔 18-28 40-60% 10-15次/h 13-18cm/s 正压 100000级 ＜＝3个/皿
150-300 Lux
＜60 db
氨浓度＜20 ppm
犬 18-28 40-60% 10-15次/h 13-18cm/s 负压
基本内容和要求 ---- 检测指标（4）
基本内容和要求 ---- 检测指标（5）
病检器官： - 大体解剖 - 主要脏器称重并计算脏器系数 - 主要脏器组织进行病理学检查
心电图Ⅱ导联 - 大动物长期毒性必须做 - 主要观察指标：心率、P波电压、P-R间期、 R波电压、QRS时间、ST段、T波电压和QT间期
艾炙加中药 – 药酒治病、中药加烤电 – 雾化吸入 – 抗肝癌导向药物动脉注射
基本内容和要求 ---- 给药周期
Tab. Correspond duration of clinical ad. with animal ad.
clinical ad. duration
animal ad. duration
范围 提示临床试验中需要重点检测的安全性指标 为临床试验中的解毒或解救措施提供参考
基本内容和要求 ---- 动物
二种动物，啮齿类首选大鼠，非啮齿类用犬 (Beagle犬), 必要时用猴
急性毒性试验和长期毒性试验使用的动物最好 同种同株
动物应写明供应单位及邮编，品系及生产合格 证号
基本内容和要求 ---- 动物
长期毒性试验
长期毒性试验
反复多次给药于动物，观察药物对动物的 毒性反应，一般指连续给药14天以上
有些国家将长期毒性试验进一步分为 - 亚急性毒性试验（28d） - 亚慢性毒性试验（90d） - 慢性毒性试验（>6m）
目的意义
预测受试物可能引起的临床不良反应 判断反复给药的毒性靶器官 推测临床试验的起始剂量和重复用药的安全
注射剂要考虑溶液的pH、刺激性及渗透压等， 以免造成注射局部损伤或坏死
基本内容和要求 ---- 给药途径
特殊情况下可改变给药途径
– 胆道给药溶解胆结石 – 肿瘤局部注射给药(肝瘤注射) – 舌下给药 – 腔道给药(阴道、关节腔注射、硬膜或脊髓腔给药、
滴耳药) – 内病外治、穴位给药(肝脐贴药或其他穴位给药,)
基本内容和要求 ---- 饲养管理
饲养在取得动物试验合格证的动物房 饲料必须符合营养指标，足量供应 大鼠每笼不宜超过5只，犬宜单笼饲养 杂种犬要预先检疫、驱虫
有关问题3---饲养管理
主要因素
温度(℃ ) 湿度 换气次数 气流速度 压力 洁净度 落下细菌 照明 噪声 臭气
小鼠、大鼠 20-26 40-60% 10-15次/h 13-18cm/s 正压 100000级 ＜＝3个/皿
大鼠饲养的营养指标
水分<10％ 粗蛋白>21% 粗纤维<5% 钙0.8%～1.5% 磷0.4%～0.7%
基本内容和要求 ---- 给药途径
与临床给药途径一致 – 混入饲料或饮水中灌服时 • 保证受试药分布均匀 • 在配制饲料或溶于饮水后仍旧稳定 • 计量准确
临床iv 时, 大鼠给药周期＞1月，可用ip代替， im或sc应变换注射部位