（7）TGFB1/Smads信号转导通路


TGFB1/Smads信号转导通路的改变在许多肿 瘤的发生和发展中起着非常重要的作用。 TGFB1/smads信号转导通路被抑制，使 TGFB1介导的抗增殖信号不能正常下传，可 能是肝癌发生的机制之一。TGFB1是一个有 效的上皮细胞生长抑制因子，通过调节Cyclin D1和周期依赖激酶抑制因子(CKI)水平，导致 细胞生长停滞在细胞周期G1期的中后期。
（3）HCV与肝癌发病的关系

随着分子生物学与流行病学的发展， 国内外研究已证实丙型肝炎是肝细胞肝癌 (Hapatitis C carcinoma，HCC)的重要 病因。目前研究HCV感染后，首先造成肝 细胞损伤，引起病程慢性化，最后导致肝 组织纤维化、肝硬化，甚至肝癌。


肝细胞损伤包括: ①HCV直接杀伤作用 ②宿主免疫因素 ③自身免疫 ④细胞调亡

最近有研究发现HCV NS3蛋白与肝癌的发
生密切相关，HCV NS3蛋白抑制活性
caspase3的表达从而抑制细胞调亡，提示
HCV NS3可能通过抑制细胞调亡促使肿瘤
形成。
（4）HBVx及COX-2的作用

乙型肝炎病毒X蛋白(hepatitisB virusX protein， HBVx) 是一个重要的诱癌因素， 环氧化物酶-2(COX-2)在结肠癌、 胰腺癌、食管癌、胃癌和相应癌前病变中均有较高表达。 HBVx可以通过信号传导激活下游COX-2表达，而COX-2高 表达又可以促进癌变的发生。可以认COX-2与HCC病情进 展有关，随着HCC的发展，肿瘤基因在突变过程中可能将整 合于HCC肿瘤细胞基因中的HBVx基因部分或全部丢失而丧 失表达。实验初步发现HBVx可以通过下游因子调节COX-2 的APOBEC3S家族及 其编辑产生的C端截短型HBx突 变体在肝细胞肝癌发生过程中 的作用过程如下：

1. 在HBV感染过程中α 和β 干扰素能够诱导胞 嘧啶脱氨酶APOBEC3S家族在肝细胞内的表达， APOBEC3s家族表达升高一方面抑制HBV的复制， 另一方面持续的HBV感染引起APOBEC3s家族持续 呈高水平表达导致HBX(乙型肝炎病毒X基因)突变 产生C端截短型HBx（乙型肝炎病毒X蛋白）突变 体。
肝癌的发病机制
一 总述

肝癌是我国常见恶性肿瘤之一，其死亡率在 恶性肿瘤中仅次于胃、食道而居第三位。在 我国每年约有11万人死于肝癌，占全世界 肝癌死亡人数的 45%。研究表明原发性肝 癌的预后比较差的主要原因是缺乏特异的早 期诊断指标和治疗手段，而研究肝癌的发病 机理有助于提高肝癌的早期诊断 率，指导 肝癌的正确治疗。

2、持续的慢性HBV感染导致肝细胞内胞
嘧啶脱氨酶APOBEC3s家族被持续诱导，
其中A3B（载脂蛋白BmRNA催化多肽样蛋
白3B）的持续高表达具有促进细胞增殖的
作用，可能通过影响细胞内某些基因的表
达或通过引起基因组DNA突变导致基因组
不稳定而参与肝细胞肝癌的发病过程。
针对这种肝癌的发生过程提出下列可能的模式：

通过以上的研究，初步证实了Tg737基因在肝癌 发生的过程 中发挥着抑癌基因的作用，对肝癌 细胞的增殖有明显的抑制作用。而且Tg737基因 在肝癌中存在杂合性缺失，其微卫星位点表现出 较高的不稳定性进而影响基因的表达。因此， Tg737基因有可能作为肝癌的基因治疗靶点，为 肝癌的基因治疗提供新思路。
（5）抑癌基因 p53

肝癌的发病机制非常复杂， 涉及了一 系列基因和细胞因子。同时表明肝癌的发病 是一个多步骤的过程，在此过程中， HBV 和 AFB1 是两个非常重要的致癌因子，他们 可通过激活癌基因或使抑癌基因失活而发挥 作用，其中发挥重要作用的基因为 p53， p53 249 编码子的突变在肝癌发病中起着 非常重要的作用。
（1）黄曲霉毒素（AFB）的作用

（2）调节性T细胞与CD8T细胞

调节性 T 细胞广泛存在于人体血液和组织器官中，是一类发 挥免疫抑制功能的免疫细胞，在维持人体自身免疫稳定和调 节免疫应答过程中起着关键作用；而人体中CD8T 淋巴细胞 能够发挥有效的抗癌功能，在控制癌症发生过程中起着关键 的作用。临床实验研究证实病人体内异常增加的调节性 T细 胞可以与自身的 CD8T淋巴细胞直接接触，从而破坏CD8T 淋巴细胞，使之失去有效的抗肿瘤效应，从而促进了肝癌细 胞的恶性增殖。该成果还为肝癌的免疫细胞治疗开辟了新的 途径。

综合国内外研究结果，原发性肝癌的主 要危险因素是乙型肝炎、丙型肝炎、食物被
黄曲霉素（AFB）污染、家族遗传因素、饮
水污染、吸烟、饮酒等因素有关。原发性肝
癌是多因素长期暴露的综合结果，肝炎病史、
乙肝病毒感染、丙肝病毒感染、肝癌家族史
等因素起强烈作用。
二 分述

肝癌的发病的原因：
1 癌症发生的分子机理


②研究Tg737基因对肝癌细胞生长的抑 制作用及其初步的作用机理，结果表明 Tg737基因对肝癌细胞周期有重要影响， Tg737基因的过表达对肝癌细胞的增殖有明 显的抑制作用。 ③应用PCR -SSCP技术对肝癌中Tg737 基 因的五个微卫星位点杂合性缺失情况进行检 测，推测Tg737基因的杂合性缺失可能是该基 因在肝癌中表达下调的主要原因，并且在肝 癌发生过程中发挥着重的作用。
（8）胞嘧啶脱氨酶ApOBEC3s在肝
细胞肝癌发病机制中的作用

HBV基因组为部分环状的双链DNA，含有 四个相互重叠的开放阅读框，分别为s、p、 c和x，编码表面抗原(HBsAg)、聚合酶 (Polymerase)、核心抗原(HBcAg)、E抗 原(HBeAg)和X蛋白(HBx)。 胞嘧啶脱氨酶APOBEC 3s家族为近年新发 现的一类具有抗病毒能力的细胞内天然免 疫蛋白分子。

结语


HCC致病机制复杂，环境因素及个体自 身的遗传基因等多种因素参与其中。基因 表达的变化是肿瘤发生的重要因素，全球 多个研究机构通过基因芯片技术发现正常 肝组织和肝癌组织的基因表达谱存在明显 差异。深入研究HCC的发病机制、探索能 够有效提高HCC诊疗效果的新技术有重大 的意义。


统计学分析显示肝癌组织TGFB受体Ⅱ表达减少 较TGFB受体Ⅰ明显，由于TGFB受体Ⅱ在细胞 膜上的表达减少，使可以有效结合并发挥作用 的TGFB1数量减少，导致TGFB1的负性生长调 控障碍，可能是肝细胞恶性转变和生长失控的 原因之一。 Smad7基因是TGFB1信号转导通路的抑制 元件，肝癌患者存在Smad7过高表达，使 TGFB1/Smads通路持续受到抑制，TGFB1对细 胞的生长抑制信号不能下传，这就使TGFB1对 细胞的负性调控作用降低，细胞增殖能力增强 ，从而有助于细胞向恶性化方向发展。
2 引起肝癌发生的多种因素
1 分子机理

2 引起肝癌发生的多种因素

（1）黄曲霉毒素（AFB）的作用 （2）调节性T细胞与CD8T细胞与肝癌的发生 （3）HCV与肝癌发病的关系 （4）HBVx及COX-2的作用 （5）抑癌基因 p53的作用 （6）抑癌基因Tg737的作用 （7）TGFB1/Smads信号转导通路 （8）胞嘧啶脱氨酶ApOBEC3s在肝细胞肝癌发病机 制中的作用

p53 249 编码子的突变可使 p53 功
能丧失，同时也可使与p53相关的信
号传导路径发生改变，并与其他因子
共同作用， 进而导致肝癌的发生。
（6）抑癌基因Tg737

①采用RT-PCR和Westernbloting方法检 测人肝癌组织和肝癌细胞系中Tg737mRNA和 蛋白的表达情况。人正常肝细胞Tg737的 mRNA及蛋白表达水平较肝癌细胞HepG2、 MHCC97中高；肝癌组织中Tg737的mRNA及 蛋白表达水平较相应癌旁组织低，证实 Tg737基因在肝癌中的表达是下调的，并且 该基因的蛋白表达下调与肝癌的临床分期密 切相关 。

Smads蛋白是TGFB受体Ⅰ的直接底物，是 将TGFB1的信号由胞浆传递到胞核的中介分 子， TGFB1/Smads信号转导通路通过调节
基因转录，使细胞生长抑制、分化或凋亡， 这一通路中的任一环节异常都会导致细胞生 长分化失去控制。

图 肝癌、癌旁及正常肝组织TGFBRⅠ、TGFBRⅡ、 Smad2、Smad4和Smad7mRNA表达(N:正常肝组织; Ca:肝癌组织;C:癌旁组织)