铂类金属抗癌药物的研究进展前言自1967年美国密执安州立大学教授 Rosenberg B .和Camp V 发现顺铂具有抗癌活性 以来，铂类金属抗癌药物的合成应用和研究得到了迅速的发展。

顺铂和卡铂已成为癌症化疗 不可缺少的药物。

1995年WHO 寸上百种治癌药物进行排名， 顺铂的综合评价（疗效，市场等） 位居榜前， 列第 2 位。

另据统计， 在我国以顺铂为主或有顺铂参加配伍的化疗方案占所有化 疗方案的 70％— 80％。

顺铂和卡铂所获得的成就，极大地鼓舞了各国学者去研究更好、更有效的新药。

在过去的 25年里有几千个新的铂族化合物进入筛选， 其中的 28个化合物进 入临床研究，有 4 个化合物已获得批准进入市场，还有 2—3 个化合物将获得生产批文。

展 现了铂族抗癌药物良好的应用前景。

铂类抗癌药物的市场销售额几十年来增长迅速。

1996 年顺铂和卡铂已进入全世界销售 额领先的十大抗肿瘤药物之中，分别列第 8 应和第 5 位。

1999 年卡铂又进入全球最畅销的 前 150 个非处方药行列中，列第 66 位。

其市场潜力巨大，同时展现了铂族抗癌药物良好的 应用前景。

铂类抗癌物质的发现过程事情发生在 1965年。

一天， 在美国密执根大学的实验室里， 卢森堡博士和同事一起正在 做一个关于电场对细菌影响的实验。

他们选用大肠义氏杆菌 （Eshefichia Co1i ） 作为研究对 象。

首先把它们放入一种“ C'介质的培养液中 （此培养液由NHCI2g / L , NaHPWg /L , KHP@3g /L , NaCl3g /L’MgCbO . 01g /L , Na^SOO . 026g /L 组成，鼓入压缩空气，然后在 培养室中放入两个半圆柱形的惰性金属铂电极，电极接上演串可以 改变的交流电源。

实验开始了。

当频率为1000周/秒的交流电加在电极两端，通 发生了怪事： 在显微镜下观察到培养液中的大肠杆菌疯狂地伸长， 然为正常细菌的 300倍，然而细菌的个数却没有增加。

用生物学的语言来描述，就是茵体并没有发生分裂， 它们的繁殖被抑制了， 但细菌的生长却没有被阻止。

这意味着茵体产生了病 态。

这个意外的发现， 大大激起了研究者们的兴趣。

是什么因素促使菌体变形生长呢？在以 往的细菌培养研究中， 也曾观察到一些物理因素， 例如紫外辐射， 度的改变， 都会影响菌体的生长。

他们分别研究了这些影响因素， 未得到类似的结果。

会不会是电场对细菌的生长施加了影响呢？然而， 不鼓入空气，仅仅通入氯气和氦气，电场也不能显示其威风，即需要氧化性气氛。

这里，使 人们意识到并非物理因素， 而是化学因素， 并且是由氧气参与的电化学过程， 使菌体产生异 常生长。

显然， 产生了氧化性的电解产物。

用 KI- 淀粉试剂检验电解后的培养液，呈现淀粉 碘分子络合物的典型蓝色， 这也证实了这种电解产物的存在， 而通电前的培养液却不能使该 试剂变色。

那么，这种抗菌性的氧化产物是什么呢？他们企图从电解液中捡定出诸如 S 2042-等可能的氧化性分子或离子，但都末检出。

反过来，他们向培养液中加入 氮的氧化物等，试图激起大肠杆菌的异常生长，但是奇迹并没有发生。

事情就这样不了了之了吗 ?不!人们知道大自然的真面目总是深藏在一层层面纱后面的。

化学化工学院 化学系021131097 魏永懿50周／秒 -100000 周／秒 2安培的电流两小时后，茵体成丝状。

它的长度竟 培养液渗透压温度或者酸 一个个实验都做了， 但并 实验结果表明， 如果 ClO 、H 202，、 CIO -、H 202和疑自山穷水尽的境地， 往往绕过一重山后， 又展现了辖然开朗的境界。

事物的发展也正是如 此。

卢森堡及同事们干脆把“ C'培养液中的各种化学组分单个或几个组合在一起分别进行 电解，发现由含有 C1-和NH4+离子组成的电解液可以产生活性物质，但仍检测不到 氧化物的存在。

这时，有人想到会不会是所谓惰性的铂电极参加了电解氧化反应。

件下，铂对于酸、减和氧化还原反应表现一定的惰性，但从络合物化学观点来看， 后的铂离子(Pt 2+和 Pt 4+)却又是极强的络合物形成体。

在上述电解条件下电解 CIO 与氮 在通常条 电解氧化 2小时，金属铂 测 实际上，在电解后的培养液中， 在氧气和适当的配位体参与下生成了氯铂酸或氮铂酸铵。

得氮铂酸的浓度为8ppm>同样，如果在培养液中加入 10 Ppm 氮铂酸铵，无需进行电解，既能 促使大肠杆菌丝状生长。

至此，真相终于大白， 物活性铂络合物的存在，现在它终于被揭去了。

以后又发现，培养液在电解后放置 和离子电泳研究表明，这是由 铂化学的 “惰性”的假面具，掩盖了具有生 2 — 3天，则变得具有更大的生物活性。

用光谱 于发生了下述光化学反应的缘故： 二氯二氨合铂 (NH 4)2PtCI 6-->cis-(NH 4)2P tCI 4及其光化学反应的最终产物-顺式 cis-(NH 4)2PtCl 4才是真正的主要生物活性物质。

顺铂络合物抑制细胞分裂的特性，很自然地使人们联想到它们能否抑制癌细胞的分 裂，从而使无法控制的癌体停止发展呢？卢森堡旋即用 cis-[Pt(NH 3)2Cl 2],cis-[Pt(En)CI 2) 和cis-[Pt(En) Cl 4](其中En 代表乙二胺)三个铂络合物对植入老鼠体内的实体瘤 Sarcoma180(S180)和白血瘤Leukamia L1210 作动物实验，结果十分令人鼓舞， 老鼠体内的 肿瘤受到抑制，在六个月后，有的老鼠肿瘤已消失。

随后一系列的动物和临床实验表明，它 们对许多种肿瘤有抑制作用，呈现广谱的抗癌活性。

就这样，当络合物抗癌药物这扇大门刚 露出一丝缝阳光时， 在人们坚持不懈的努力下， 终于顶开了这扇大门， 无机络合物开始进入抗配药物的行列，并且成为佼佼者。

抗癌机理 顺式构型铂配合物的抗癌机理 顺式铂类金属药物是一类新型的抗癌药， 其抗癌作用机制 与传统的有机药不同。

我国著名的生物无机化学家王夔院士曾提出金属 -细胞相互作用的多 靶模型，为后来更多的实验事实所支持。

我校的郭子建研究了 ZDO47这一代表性第三代顺式 铂类抗癌药物的结构特征及其与 DNA 勺特异性空间识别作用；发现了一系列抗癌以及对转移 性癌细胞有抑制作用的金属配合物， 并对其作用机理进行了大量的研究。

目前已初步确定铂 类抗癌药物的抗癌机制可分为四个步骤：跨膜运转，水合离解，靶向迁移，作用于 DNA 每 一个步骤均对其最终的抗癌起着重要的作用。

具体分述如下： 这四个步骤可由下图来表示:血 rqPtQV ）吗 円（n ）1/DNA 生物儿应 DNA It 制受E 1跨膜运转 铂类抗癌药物进人体内后， 的透过是采用浓差扩散的方式。

首先碰到细胞膜的障碍。

扩散速度正比于浓度差, 定。

一般来说，脂溶性好，分子体积小的药物容易穿过细胞膜。

细胞膜具有脂质双层结构，而药物 而扩散能力则由药物的化学特性决 铂族抗癌药物均含有氨或胺，整个分子为电中性， 有一定的脂溶性， 同时分子体积比有机药物小， 所以容易跨膜运转进入 细胞。

2 水合解离顺铂类抗癌药进入细胞后， 由于细胞内的氯离子浓度低， 它很快就发生水合解离， 生成 带正电荷的水合配离子，其化学反应为： cis-[Pt(NH 3)2CI 2]十HO---cis-[Pt(NH3) 2(H 20) 2] 2+十 2CI -而四价铂在细胞内很不稳定，会被细胞内的抗氧化剂还 原成二价，再发生类似水合解离反应。

3 定向迁移 首先DNA 是细胞的遗传物质，位于细胞核，带有负电荷。

当顺铂水合解离形成 [Pt(NH 3) 2(H 20) 2]2+后，受DNA 勺静电吸引力，定向快速往细胞核迁移，到达靶目标。

4 与DNA 勺加合cis —[[Pt(NH 3)2(H 20)2]2+的化学性质活泼，水合分子很容易被其他配合体取代。

当它到 达DNA 键时，DNA ®的碱基嘌呤(N7)取代配位水，形成 cis — [Pt(NH 3) 2] / DNA 加合物。

加合 作用改变了 DNA 正常复制模板的功能，引起DNA 复制障碍，从而抑制癌细胞的分裂。

铂族抗 癌药与其它抗癌药一样，影响DNA 合成的作用是非特异性的。

但肿瘤细胞比正常细胞增殖快， 合成DNA 迅速，并且DNA 受损后的修复功能不完善，因此肿瘤细胞对抗癌药的细胞毒作用更 为敏感，显示出药物的抗癌作用。

* 近年来人们开始注意到，虽然 DNA!顺铂的关键靶位，但不是唯一的。

王夔等用实验证实了细胞膜是细胞外金属配合物进攻的前沿，膜结合分子是首先受到攻击的靶分子。

尽 管目前还不能分辨顺铂与 DNAX 外靶位作用对于抗碗活性以及耐药性各方面的贡献如何，但 已证明，顺铂在抑制癌细胞分裂与阻止癌细胞 DN/合成中不是单一关系。

人们一直认为反式构型铂配合物无抗癌活性．但是，近来研究发现，一些反式构型的铂 配合物显示了良好的抗癌活性。

当cis —[PtCI 2(NH 3)2]中的NH 被其他配位体如吡啶，奎宁， 亚胺基醚、RNH 等代替时，抗癌活性发生了戏剧性的变化，有些配合物的抗癌活性甚至超过 了顺铂。

众所同知，顺式构型铂类配合物的抗癌机制一般认为是配合物中的金属铂与癌细胞的DNA 中含氮碱基作用，形成加合物而阻止了 DNA 勺复制。

从目前研究的结果来看，反式构型铂 类配合物有抗癌活性的原因也与配合物与 DNA 勺作用有关。

但是，Beusiche M V .等认为反式铂配合物的抗癌机理与顺铂是不同的，对抗顺铂细胞胞毒性的持久度及用 立分析支持这种观点。

影响胞毒性和细胞内抗顺铂的原因包括摄取变化、 肽和金属硫酮的活性和 DNA 修复率变化。

铂类抗癌药物1 顺铂 顺铂名为顺式一二氨二氯合铂 (H) ，又称顺氯氨铂，最早于 年分离得到其顺反异构体。

到 1967年，美国密执安州立大学教授 Rosenberg 等人发现，其顺 式异构体有抗癌作用，而反式异构体无此作用。

1969年， 顺铂开始应用于临床。

顺铂的 特点主要有： (1) 抗癌作用显著，抗癌活性强。

(2) 毒副作用主要是肾毒性和恶心、呕吐，毒 性谱与其它药物有所不同， 因此易与其它抗癌药物配伍， 包括与其它铂类抗癌药物配伍。

(3) 与其它抗癌药物较少产生交叉耐药， 有利于临床联合用药。

顺铂从应用之初发展到现在， 经历了 3次大的波折。

第1次是在 1974年，当时顺铂的疗效已被肯定， 但由于其严重的肾毒性， 使得临床研究一度中止。

1976年，纽约的两家研究机构指出， 通过水化或使用利尿剂可以大 大地缓解顺铂的肾毒性。