第四代铂类抗癌药一双环铂

双环铂是铂类药物的第四代产品，能区别是正常细胞还是发生 癌变的细胞，似"巡航导弹"一样，在人体内高度选择性杀死癌 细胞，而不伤害正常的组织， 副作用是顺铂的二十二分之一。 双环铂注射剂是一种铂络合物，是根据癌细胞DNA和RNA空间 构型的异常改变这一性能，设计出特殊分子结构。这种药物分 子有一个特异的笼状分子结构，这个分子笼子在体内一直保持 稳定的结构，只有遇到癌细胞时，由于癌细胞外露硷基的引发， 笼子开关才被打开，释放出药物分子中的有效组分与之络合或 整合，异常DNA和RNA被切割和阻隔，它就失去了复制癌细胞 的功能，从而杀死癌细胞,从根本上解决癌细胞的发展、扩散问 题。而这种带“开关”的笼状结构分子遇到人体正常DNA和 RNA，开关紧闭。
铂类抗癌药的耐药性及毒性


顺铂与非DNA靶点的结合 非DNA靶点包括细胞膜的磷 脂和磷脂丝氨酸，以及细胞质里的许多具有微亲核部分 的细胞结构，如细胞骨架的微菌丝、含硫醇醚肽、蛋白 质及RNA，然而，顺铂最重要的非DNA靶点可能是三肽 谷氨酸，它在细胞里的浓度高，三肽谷氨酸和其他的硫 醇醚生物分子（如金属硫因）很快和铂络合，这种络合 是产生耐药性和毒性的主要原因;另一方面，通过结合 半胱酰胺、蛋氨酸残基的硫原子和组氨酸残基的氮原子， 顺铂可能影响酶和其他蛋白质的活性，由此引起功能蛋 白质的损害，也可能有助于顺铂细胞毒素的生化机制. 奥沙利铂的作用机理与顺铂相似，卡铂的作用机理仍在 争议中。
第二代铂类抗癌药物
第三代铂类抗癌药物
第四代铂类抗癌药物 （未进入临床）
第一代铂类抗癌药一顺铂〘顺-二氯二氨合铂(Ⅱ)〙，缩写为 DDP或CDDP（Ⅱ）。

顺铂治疗睾丸癌和卵巢癌的效果很好， 也可以用来治疗膀胱、颈部、头部、 脖子、食管的癌症以及小细胞肺癌.另 外它还可以和依托泊苷、博来霉素、 阿霉素以及5-氟尿嘧啶合用来治疗头 部、颈部的癌症以及胃癌.
顺铂
顺铂抗癌药物的特点是:
• 〖1〗抗癌作用强，抗癌活性高； • 〖2〗毒性谱与其他药物有所不同，因此易与其他抗癌药配伍;
• 〖3〗与其他抗癌药物少有交叉耐药性，有利于临床的联合用药;具 有较广的抗癌谱.
顺铂抗癌药物的缺点是：
• 〖1〗严重的毒副反应，包括肾毒性、胃肠道毒性、耳毒性及神经毒 性。
• 〖2〗对某些瘤细胞活性较低，如乳腺癌、结肠癌等; • 〖3〗易产生耐药性； • 〖4〗水溶性小，在体内不易代谢；

双环铂

“双环铂”在管忠震教授主持下， 由中山大学肿瘤防 治中心一一国家抗肿瘤药物临床试验研究中心完成了I 期临床，证明本品安全性良好,其胃肠道反应及肾毒性 低于顺铂，其血液毒性低于卡铂。蛋白结合率低,双环 铂注射人体内后，90%药物以游离形式存在消除半衰期 长。双环铂有可能取代同类抗癌药的地位。该项目目前 二期临床试验已经接近尾声，初步统计有效率达58.4% ， 比目前国际上同类药物有效率高出25%。目前“双环铂” 已准备进入Ⅲ期临床。“双环铂”列入国家“863”计 划的原始创新I类抗癌新药。
铂类金属配合物抗癌药物
近代无机与实验方法课程演示文稿

20世纪60年代，美国密执安州立大学教授在研 究直流电场对大肠杆菌生长的影响时发现顺铂 有抗癌活性，并通过临床验证，顺铂对多种肿 瘤均有良好的治疗效果，从而开辟了金属铂络 合物抗癌作用研究的新领域.
铂类ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ癌药物发展进程
第一代铂类抗癌药物
顺铂 卡铂 奥沙利铂 双环铂 奈达铂
第二代铂类抗癌药一卡铂〘顺式1， 1 环丁烷二 酸二氨合铂(Ⅱ)〙，缩写为CBP。 为了克服顺铂在临床上的缺点（主要指顺铂的毒性和水 溶代谢问题），人们研制了第2代铂类抗癌药一卡铂。 卡铂的特点有： 〖1〗化学稳定性好，水中溶解度是顺铂的16倍; 〖2〗毒副作用低于顺铂，主要毒副作用是骨髓抑制； 〖3〗作用机制与顺铂相同，可以替代顺铂用于一些癌症的 治疗; 〖4〗与非铂类抗癌药物无交叉耐药性，可以与多种抗癌药 物联合使用。 从上面的特点可以看出：卡铂毒副作用小，疗效却与 顺铂差不多。
金属铂的配位理论

从金属铂原子到金属铂离子(Ⅱ)，外层电子结 构由5d96s1变为5d8后，有6s空穴和5d成单电子， 而DNA分子中N原子有孤对电子，此孤对电子正 好与金属铂离子的空穴轨道配位，形成稳定的 络合物.顺铂与癌细胞DNA分子内的鸟嘌吟和腺 嘌吟（主要是鸟嘌呤）的N7原子络合，形成链 内或链间化合物（主要是链内化合物） ，从而 阻止癌细胞DNA的复制.
奥沙利铂，奈达铂

奥沙利铂〘反式-l-1，2-环己烷二胺合铂〙，缩写为l-OHP。是 第一个明显对结肠癌有效以及在体内外均有广谱抗肿瘤活性的 铂类抗肿瘤药物，对治疗中晚期（直）肠癌有很好的疗效。其 水溶性高、毒性低、抗癌谱广，与顺铂和卡铂耐药性交叉度低。 奈达铂〘顺式-乙醇酸-二胺合铂(Ⅱ)〙，缩写CDGP，可用于治 疗头颈部肿瘤，小细胞和非小细胞肺癌、食道癌、膀胱癌、治 宫颈癌等。其毒性谱与顺铂不同，剂量限制性毒性为骨髓抑制 导致血小板减少，骨髓抑制的发生率为80％，血液毒性比顺铂 高肾毒性和胃肠道副反应有所下降。

第三代铂类抗癌药一奥沙利铂，奈达铂

虽然顺铂和卡铂在临床上对治疗多种肿瘤起了 很大的作用，但是一些肿瘤如结肠直肠癌和非 小细胞肺癌对顺铂有天生的耐药性，而其他癌 症如卵巢癌或小细胞肺癌在初期治疗后也对顺 铂产生后天耐药性，因而它们的使用具有一定 的局限性.因此研制第3代铂抗癌药物的关键标 准是要克服顺铂和卡铂的交叉耐药性，提高其 药效，降低其毒副作用。
顺铂的作用靶点


顺铂攻击的主要靶点是DNA，它与细胞核内基 因DNA的结合决定了其抗癌活性，并且这种结 合会干扰正常DNA复制，最终引起癌细胞死亡。 然而，由于缺乏组蛋白的线粒体DNA与顺铂形 成大量络合物，使线粒体不能完成核苷酸切除 修复，即移去顺铂DNA络合物 ，所以线粒体 DNA也许是顺铂重要的药理靶点之一.