British Journal of Haematology, 2014;99(2),209-221.
背景
Haematologica, 2014;99(2),209-221.
指南的发表情况
BCSH Julian D. Gillmore 英国国家淀粉 样变性中心 2014，BJH 5.1 184 46 NCCN Kenneth C Anderson 麻省总医院癌 症中心 NCCN网站 每年更新
细胞遗传学与预后（AL）
13号染色体的缺失预示更好的OR，但与OS无关，t(11,14)与OR和OS均无关， FISH异常的预后价值不明确Fra bibliotek治疗目标
• 总体上讲，血液学缓解越好，就越可能达到器 官缓解，总体生存期也越长。但是很多患者身 体虚弱，而器官缓解可能很晚才能达到，部分 患者在达到器官缓解前便已经死亡，因此治疗 的收益可能会被部分抵消 • 最新达成共识的治疗目标是：在无严重的治疗 相关毒性的前提下，至少达到VGPR （dFLC<40mg/L）或dFLC至少降低90%
免疫组化/荧光
基因检测
有助于降低不典型患者的漏诊及误诊率
质谱（Mass Spectrometry，MS）
Laser capture microdissection（LMD）
沈恺妮.利用激光显微切割联合质谱蛋白质组学方法进行系统性 淀粉样变性分型
研究背景
评估受累范围和程度
由于出血的风险，不推荐进 行多器官的活检。而应该通 过一个部位的活检明确诊断 ，再通过非侵袭性的方法全 面评估受累的范围和程度。
Suzanne R,blood,2001
细胞遗传学与预后（AL）
Tilmann B,blood,2008
细胞遗传学与预后（AL）
Alan H.B,Haematologic,2009
细胞遗传学与预后（AL）
Bochtler T,Amyloid,2014
细胞遗传学与预后（AL）
Warsame R,Blood Cancer J, 2015
评估受累范围和程度
受累器官
心脏 肾脏
标准 无其他原因，超声心动图示室间隔厚度＞12mm 在没有肾功能不全和房颤的情况下，N端前脑钠肽＞ 39pmol/L 尿蛋白＞0.5g/24h（非本周蛋白尿） 肝脏最大直径＞15cm（排除心衰） 碱性磷酸酶＞正常上限1.5倍 周围神经病：对称性下肢感觉运动轴突性周围神经病 自主神经病：胃排空障碍，假性梗阻，体位性低血压，与 直接的器官浸润无关的排尿障碍 活检证据 活检证据 或 影像学提示间质浸润 巨舌，关节病，皮肤改变，活检证实的肌病或肌肉假性肥 大，淋巴结病，腕管综合征
肝脏
神经 胃肠道 肺
软组织
Gertz MA, Comenzo R, Falk RH, et al. Definition of organ involvement and treatment response in immunoglobulin light chain amyloidosis (AL): a consensus opinion from the 10th International Symposium on Amyloid and Amyloidosis, Tours, France, 18-22 April 2004. Am J Hematol, 2005, 79(4): 319-328.
危险分层（李婷等，尚未发表）
细胞遗传学与预后（MM）
探针名称 p53 标记染色体 17 异常染色体 del 17p 临床意义 预后较差： p53缺失（24.7个月） 1q21扩增（21.9个月） t(4;14)、 t(14;16)异位 （24.7个月） 预后中等： RB1缺失，D13S319缺失 （42.3个月） 预后较好： t（11;14）（50.5个月）
AL型系统性淀粉样变性的诊治
任贵生 2016-08-04
梅奥诊所／肾脏病理学会关于肾小球肾炎 病理分类、诊断及报告共识
定义
由于淀粉样纤维（一种细胞外异常 折叠蛋白）的聚集引起器官和组织损 伤所导致的一类疾病，可以侵犯任何 器官 根据淀粉样纤维前体的不同，共有 20余种亚型，其中14种可引起系统 性病变
Julian D. Gillmore.Guidelines on the diagnosis and investigation of AL amyloidosis.
评估受累范围和程度
检测指标 血单特异性游离轻链 免疫固定电泳图谱
意义 评估疾病负荷 明确M蛋白情况
骨穿（浆细胞比例）
判断是否合并多发性骨髓瘤
以抗原、抗体反应为基础 操作简便、快捷
成功率为65％-87％
Picken MM．New insights into systemic amyloidosis：the importance of diagnosis of specific type．Curr Opin Nephrol Hypertens，2007，16(3)：196-203．
Mel 200 ASCT
图 1.新诊断的 AL 型系统性淀粉样变性患者的非研究性治疗流程 注意：该流程图中的很多建议尚缺乏临床试验支持。a 移植标准见下文。b 若未及时进 行自体外周血造血干细胞移植或有相关临床指征，则给予诱导治疗。c 若 2 个月内血液学 参数的降低不超过 50%，考虑更换方案。d 梅奥 2012 年 AL 型系统性淀粉样变性分期系统 e Ⅰ期或Ⅱ期。 自体外周血造血干细胞移植 100 天或化疗 4-6 个疗程后。 BM=骨髓； CRAB= 高血钙、肾功能不全、贫血或骨病变；CyBorD=环磷酰胺+硼替佐米+地塞米松；ASCT= 自体外周血造血干细胞移植；Mel=马法兰；PC=浆细胞；PR=部分缓解；VGPR=非常好的 部分缓解。
评估受累范围和程度
受累器官 检测项目 NT-PROBNP、PRO-BNP、TnT 心电图 心脏超声 心脏MRI 24小时尿蛋白定量 血肌酐 B超 碱性磷酸酶 胸部CT 神经传导速率等 目的 心脏危险程度分级 明确室间隔厚度及射血分数
心脏
肾脏
评估肾功能
肝脏 肺 神经
观察肝脏大小 明确是否存在间质改变 评估是否存在神经受累
2012年专家 共识
RL Comenzo Tufts Medical Center 2012， Leukemia 10.1 53
梅奥 Angela Dispenzieri
第一作者
单位
梅奥临床中心
2015， Mayo Clin Proc 6.26 202
发表文章 影响因子 参考文献
诊治思路
1）怀疑淀粉样变性的可能 2）明确淀粉样物质的存在 3）进行淀粉样蛋白的分型 4）评估受累范围和程度 5）危险分层 6）选择治疗方案 7）评估血液学和器官反应
梅奥2004
<0.035
<332
...
梅奥2004 3期 （欧洲修订版）
≥0.035
≥332且 ≤8500
3A期= NT-proBNP≤8500 pg/mL且血压>100 mmHg； 收缩压>100 3B期=3A和3C期之外； mmHg 3C期=NT-proBNP>8500 pg/mL且血压≤100 mmHg； dFLC 180< 1期=均小于；2期=1个高于； mg/L 3期=2个高于；4期=均高于 高肌钙蛋白T的100天死亡率 为25%-28%；高NTproBNP的10月死亡率为 25% 如收缩压<90mmHg，100 天的TRM13%，1年的TRM 为18%
梅奥2012 梅奥2013移植纳 入标准 梅奥2015移植纳 入标准
<0.025
<1800
<0.06
<5000
<0.06
无此条
危险分层（Dispenzieri et al. 2004）
Stage Ⅰ：N端前脑钠肽＜39pmol/L且肌 钙蛋白T＜0.035ug/L。中位生存期为26.4 个月 Stage Ⅱ：N端前脑钠肽＞39pmol/L或肌 钙蛋白T＞0.035ug/L。中位生存期为10.5 个月 Stage Ⅲ：N端前脑钠肽＞39pmol/L且肌 钙蛋白T＞0.035ug/L。中位生存期为3.5个 月
D13S319
MM全 套 GLP IGH RB1 1q21 LSI IGH/CCND1
13
14 13 1 11；14
del(13q14)
t(14q;v) del(13q14) 1q21 t(11;14)
LSI FGFR3/IGH
4；14
t(4;14)
LSI IGH/MAF
14；16
t(14;16)
细胞遗传学与预后（AL）
ASCT的疗效和安全性
在一项对患者的年龄、性别、病程、心脏功能、血肌酐、 室间隔厚度、神经受累情况和尿蛋白定量进行了配对的 病例对照研究中，移植组与非移植组的1年、2年和4年 的OS率分别为89% vs.71%，81% vs.55%和 77% vs.41%。 梅奥医疗中心进行了两项队列研究，第一项纳入 1996-2009年间接受ASCT的患者（n=410），第 二项纳入2009-2011年间接受ASCT的患者 （n=89）。在第一项研究中，100天内的TRM为 10.5%（43/410），而第二项研究中仅为1.1% （1/89）。
Kaufman GP, Dispenzieri A, Gertz MA, et al. Kinetics of organ response and survival following normalization of the serum free light chain ratio in AL amyloidosis. Am J Hematol, 2015, 90(3): 181-186.