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单基因遗传疾病
基因突变 蛋白酶功能降低
底物的堆积 产物的缺乏 旁路代谢途径 旁路代谢产物产生
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• 儿科学（第9版）
02 苯丙酮尿症
（一）病因
四氢生物蝶呤 （BH4）
二氢生物蝶呤
皮肤白皙 头发黄
黑色素
甲状腺素 多巴胺
苯丙氨酸
苯丙氨酸 羟化酶4二羟苯丙氨酸
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肾上腺素
单基因遗传疾病
转氨酶 智力低下，癫 痫 精神行为异常
苯丙酮酸
苯乳酸＋苯乙酸
尿液、体液常有鼠尿味
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（二）临床表现
患儿出生时正常，通常在 3～6个月时开始出现症状，1岁时症状明显。 ➢ 神经系统：智力发育落后最为突出，智商常低于正常。有行为异常，如兴奋不安、忧郁、多
动、孤僻等。可有癫痫小发作，少数呈现肌张力增高和腱反射亢进。 ➢ 皮肤：患儿在出生数月后因黑色素合成不足，头发由黑变黄，皮肤白皙。皮肤湿疹较常见。 ➢ 体味：由于尿液和汗液中排出较多苯乙酸，可有明显鼠尿臭味。
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• 儿科学（第9版）
（二） 临床表现
➢ 起病年龄：5～12岁多见 ➢ 肝脏损害最常见，可呈慢性或者急性发病 ➢ 神经系统的症状：程度不等的锥体外系症状 ➢ 眼角膜K-F环：多见于晚期患儿 ➢ 其他伴发的症状：溶血性贫血、血尿或蛋白尿、精神心理异常等。
碳水化合物代谢病
半乳糖血症、 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症、果糖不耐受症、糖原贮积症、磷酸烯醇丙酮酸羧化酶缺陷等
脂肪酸氧化障碍
肉碱转运障碍、肉碱棕榈酰转移酶缺乏症、短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症、中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症、极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症
尿素循环障碍及高氨血症
氨甲酰磷酸合成酶缺陷、鸟氨酸氨甲酰转移酶缺陷、瓜氨酸血症、精氨酸琥珀酸血症、精氨酸血症、N-乙酰谷氨酸合成酶缺陷等
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03 肝豆状核变性
又称Wilson病 常染色体隐性遗传性疾病 临床上以肝硬化、眼角膜K-F环和锥体外系三大表现为特征 发病率约为1︰30 000~ 1︰100 000
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（一） 病因
基因突变，铜蓝蛋白和铜氧化酶活性降低，铜自胆汁中排出锐 减，但由于患儿肠道吸收铜的功能正常，因此大量铜贮积在体 内重要脏器组织，影响细胞的正常功能。
经典型PKU和异型PKU，苯丙氨酸负荷后血苯丙氨酸浓度均升高。
异型PKU（BH4缺乏者） BH4 负荷后４～８小时，血苯丙氨酸浓度正常，
经典型PKU血苯丙氨酸浓度无明显下降。
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• 儿科学（第9版）
（五）诊断治疗
➢ 确诊后应立即治疗。开始治疗的年龄越小，预后越好 ➢ 采用低苯丙氨酸配方奶治疗，血浓度降至理想浓度 ➢ 较大婴儿及儿童低苯丙氨酸食物原则，Phe浓度过高或过低影响生长发育 ➢ 饮食治疗中需定期测定血苯丙氨酸浓度，调整食谱，低苯丙氨酸饮食治疗至少持续到青春期 ➢ 怀孕前血苯丙氨酸应控制120～360μmol/L，避免高苯丙氨酸血症影响胎儿 ➢ 再生育时进行产前基因诊断 ➢ 对BH4缺乏症，诊断6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶缺乏症患儿需补充BH4、5-羟色胺和L-DOPA ➢ 二氢生物蝶啶还原酶缺乏症采用饮食限制苯丙氨酸摄入、5-羟色胺和L-DOPA及四氢叶酸治疗
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（三） 实验室检查
➢ Phe浓度：哺乳3~7天，
• 经典型PKU＞1200μmol/L • 轻度PKU＞360μmol/L～＜1200μmol/L • 轻度HPA＞120μmol/L～≤360μmol/L
➢ 尿蝶呤图谱分析：BH4缺乏症鉴别诊断
常--反应底物或者中间代谢产物蓄积--临床表现 ➢遗传代谢病种类繁多，目前已达数千种，常见有400～500种 ➢单一病种患病率较低，但是总体发病率较高、危害严重，是临床的疑难杂症
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遗传代谢性疾病的分类
氨基酸代谢病
苯丙酮尿症、枫糖尿病、同型胱氨酸血症、高甲硫氨酸血症、白化病、尿黑酸症、酪氨酸血症、高鸟氨酸血症、瓜氨酸血症、精氨酸酶缺乏症等
• HPLC分析尿中新蝶呤（N）增加和生物蝶呤（B）极低，N/B增高，比值（B/B+N%）<5%
➢ DHPR活性测定：
• 二氢生物蝶啶还原酶缺乏症时该酶活性明显降低
➢ DNA分析
• 苯丙氨酸羟化酶、6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶、二氢生物蝶啶还原酶等基因缺陷
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肝豆状核变性（Wilson病）、Menkes病
内分泌代谢异常
先天性肾上腺皮质增生症（21-羟化酶缺乏症、11-羟化酶缺乏症、17-羟化酶缺乏症等）
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卟啉病、1-抗胰蛋白酶缺乏症、囊性纤维变性、葡萄糖醛酸转移酶缺乏症等
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遗传代谢病的致病机制
有机酸代谢病
甲基丙二酸血症、丙酸血症、异戊酸血症、多种辅酶A羧化酶缺乏症、戊二酸血症等
溶酶体贮积症
戈谢病、黏多糖病、GM1神经节苷脂贮积症、尼曼-皮克病等 线粒体代谢异常
Leigh综合征、Kearns-Sayre综合征、MELAS综合征等
核酸代谢异常
着色性干皮病、次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶缺陷症
金属元素代谢异常
（四） 鉴别诊断
➢ 苯丙氨酸负荷试验 （phenylalanine loading test） • 口服苯丙氨酸100mg/kg，1~4小时测定血苯丙氨酸浓度。
➢ BH4负荷试验（BH4 loading test） • 口服BH4 20mg/kg（静脉2~10mg/kg），1，2，4，8小时测定血苯丙氨酸浓度，负荷前、 负荷后4~8小时进行尿蝶呤谱分析 （urinary pterine analysis）。
• 儿科学（第9版）
01 概述
单基因遗传病
常染色体显性 常染色体隐性 X连锁显性 X连锁隐性 Y连锁
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• 儿科学（第9版）
• 系谱图
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• 儿科学（第9版）
➢遗传代谢病（inborn errors of metabolism，IEM） ➢遗传性生化代谢缺陷的总称 ➢基因突变--蛋白质分子在结构和功能改变--酶、受体、载体缺陷--生化反应和代谢异