• 其发现为通过修饰天然产 物和全合成改进的抗生素 奠定了基础。
9
β-内酰胺类抗生素 (β-Lactam Antibiotics)
发展
• 青霉素开创抗生素药 物新纪元
• 1940s-1960s 天然抗 生素开发高潮，许多 至今使用
• 1960s开始 开发更具 优势的半合成抗生素
10
β-内酰胺抗生素的结构特征
H H
H H
OO OONOOHHHHNN
S S
CCHH33
CCOOCCOOHHHH33
青青霉霉酸酸
H R N CHO
H -CO2 R N CHO
H
H2OR
NO CCHOO2H
H2O
O 青C霉O2醛H 酸
青霉醛酸
-CO2
HH
-CO2 R N
S CH3
-CO2 R
OH N
HHN
CH3
S CCOHO3 H
干扰核酸 的复制
氨基糖苷类/四环素类
作用细菌 细胞膜
利福霉素/博来霉素
多烯类、多粘菌素
5
概述
5、分类 按抗生素的化学结构
β-内酰胺类 四环素类 氨基糖甙类 大环内酯类 其它类
6
第一节 β-内酰胺类抗生素 (β-Lactam Antibiotics)
7
β-内酰胺类抗生素 (β-Lactam Antibiotics)
O
COOH n S CH3
O HN
COOH
青霉噻唑聚合物
25
青霉素G小结
优点：安全、价廉、疗效确切，临床仍在大量使用
缺点： • 对酸碱不稳定 • 耐药性 • 过敏反应：杂质 • 抗菌谱比较狭窄
– 对G+效果比对G-的效果好
如何解决？
26
Semi-synthetic Antibiotics
不耐酸 不耐酶 窄谱
HH CHOCOOHOCHOOH
青青霉霉素青素霉素
HH
pHR4
O
NRH O
HN O HN
H S
O
H
S CH3
CH3
HNCH3 CH3
COOHCOOH
HOOCHOOC
N
S N N
S CH3 CNH3
CH3 CH3
R R COOHCOOH
青霉二青酸霉二酸
21
青霉素G的化学性质
对强酸不稳定，发生重排 对稀酸不稳定，发生重排
胃酸导致β-内酰胺环 开环和侧链水解 失去活性 所以不能经口服给药
22
青霉素G的化学性质
对碱不稳定盐 型，所必水解以须 青做 成霉粉素针G 剂钾 RRRORROORROHNOO青汞RHNRORHNOOOO青青RHHNHN在青霉青ROO青H青OHHOHNHNH霉O青青O霉碱酸霉HOHN霉霉HNH青HNOHHNH青噻O霉NH青霉H+HN性加噻酸HHN青N素素噻青NH霉HHS或H霉H唑N素霉噻NHSS条热唑H霉SC唑N霉素SCHC噻HSNH酸HO噻C唑NHH件时酸SHCON素S酸NCO素CgCOOCCC唑COOC唑C酸SCCHC下易进OOSHOSCHHCCOSHHOCHHHCHOl3CO3酸CHHH3CCCH酸H233OC，C失一HH3O33OOHH3HOH33CHOH3CCCOCCCH3O碱C去步33OH3OHHHHHHHHHH-H3O33H32性C二 分333Hg3OOHOCHgO基氧 解HC_lg22HHH_COlO团化 生2gRg_lRHR2HCC向碳 成R_lRO_l2O2ORR青β， 青OROOHNRHN-ROHN生 霉OO霉青内HNOR青ROOO青HNHOHNO青HC成 胺霉酰醛H青HNHH霉OO青OHHOOOHN霉HNHNHNH霉NH青 和青H胺C醛青霉O酸青2酸O青H霉NHHNH醛HHHNCHSH酸霉 青HS霉NH环霉醛H霉CHOH霉酸SCNHCHO噻 霉NH醛进SC醛O酸酸HCOCCCCCOCO+唑 醛S攻OSHCHCHHOHOH+HCCC3H3CHO酸 。33O，O+HOO-H3HH3CHCCCOC+，O生3H+32HDHOHNHHHH23D-遇3H3成N-23C2青DH-HS-NHCO氯青青-2HS-2DCO霉DN2青CNS-化O霉H霉-2-CHO-RCCC青胺青H霉CS2COSOOC高OH胺酸CH2OO霉O2HC霉H胺3N2CCH3O，青HHOH3OH3C胺CC胺HCHN3SO3OHH霉HHH3+H333醛C2CC3HHH33O
可以阻止青霉素和β-内酰胺酶的活性中心作用，
同时可以限制侧链的单键旋转，迫使青霉素分子变成
一种与酶活性中心不易适应的构型，降低了青霉素与
酶活性中心作用的适应性 保护了分子中的β-内酰胺环。
HH H
RN
S CH3
O
N
CH3
O
COOH
CH2OH
β-lactamase
30
Design principle of enzyme-resistant Penicillins
• 耐酶：侧链引入空间位阻较大基团
OCH3
HH H
N
S CH3
H3CO
O O
N
CH3
COOH
甲氧西林：有较大空间位阻，阻碍化合物与
酶活性中心结合
萘夫西林：
O HH
NH
S
N
O COOH
31
Design principle of broad-spectrum Penicillins
广谱：侧链引入NH2，COOH，SO3H等亲水性基团
Antibiotics
3
概述
3、作用 抗 菌：真菌、细菌 抗肿瘤：博来霉素治疗皮肤癌 抗寄生虫：巴龙霉素（氨基糖甙类）
治疗阿米巴痢疾 心脑血管疾病：两性霉素B具有降胆固醇作用 他汀类美伐他汀——桔青霉菌中产生 刺激植物生长：赤霉素
4
4、作用机制
概述
抑制细菌 细胞壁
β-内酰胺类
干扰蛋白质 合成
作用机制
13
青霉素类 Penicillins 天然青霉素
Natural Penicillins
•又名苄青霉素，盘尼西 林
•用发酵的方法进行制备
•临床上常用其钠盐或钾 盐（粉针剂）
HH H
N
S CH3
O
N
O
CH3
COOH
Benzylpenicillin 青霉素G
•治疗G+菌感染的首选药 物
14
青霉素类 Penicillins
α
β
指分子中含有由四个原子组成β-内酰胺环 发挥生物活性的必需基团
-和细菌作用时，内酰胺环开环与细菌发生酰化作用 抑制细菌细胞壁的合成
分子张力比较大
-使化学性质不稳定，易发生开环，导致失活 11
β-内酰胺抗生素的分类
经典β-内酰胺抗生素
HH
RCOHN
S CH3
O
N
CH3 COOH
Penicillins 青霉素类
非经典β-内酰胺抗生素
RCOHN H H S
N O
CH2A
COOH
Cephalosporins
头孢菌素类
N O
Carbapenem 碳青霉烯类
S
N O
Penem 青霉烯类
O
N O
Oxypenam 氧青霉烷类
NH O
Monobactam 单环β-内酰胺
12
β-内酰胺抗生素的分类
经典β-内酰胺抗生素
HH
NH2 HO
O
O HH
N
S CH3
HN O
CH3
COOH
青霉素 N
对G+菌的作用低于 青霉素G，但却对G菌却显示较强的抑 制作用。
分析原因是由于其侧链为亲水性。
32
Design principle of broad-spectrum Penicillins
广谱：侧链引入NH2，COOH，SO3H等亲水性基团
C2H5 丙匹西林 Propicillin R=-CHOC6H5
N3
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阿度西林 Azidocillin R=-CHC6H5
Design principle of enzyme-resistant
Penicillins
青霉素产生耐药性的原因之一是细菌产生的β-内酰胺酶
使青霉素发生分解而失效。
通过改变6位侧链，引入立体障碍大的基团，
Natural Penicillins
为什么青霉素Ｇ 不可口服？
为什么青霉素G 钾盐必须做成
粉针剂型？
注射给药之 前还要做皮 试反应？
15
青霉素G的结构特征
结构组成
6-位酰胺侧链
氢化噻唑环
H N
H
H
4
S
65
CH3
O O
N
1
2
3
CH3
COOH
β-内酰胺环
2位羧基
抗菌活性必须基团
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青霉素G的结构特征
RCOHN
S CH3
O
N
CH3 COOH
Penicillins 青霉素类
非经典β-内酰胺抗生素
RCOHN H H S
N O
CH2A
COOH
Cephalosporins
头孢菌素类
N O
Carbapenem 碳青霉烯类
S
N O
Penem 青霉烯类
O
N O
Oxypenam 氧青霉烷类
NH O
Monobactam 单环β-内酰胺
攻，生成青霉酸。
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青霉素G的化学性质
生产、贮存、使用过程，开环聚合
• 引入杂质青霉噻唑等高聚物 – 内源性过敏原