第三节 线粒体疾病的遗传
三、阈值效应 mtDNA突变可以影响线粒体OXPHOS的功能，引 起ATP合成障碍，导致疾病发生。 异质性细胞的表现型依赖于细胞内突变型和野生型 mtDNA 的相对比例。 突变型mtDNA的表达受细胞中线粒体的异质性水平 以及组织器官维持正常功能所需的最低能量影响， 可产生不同的外显率和表现度。
二、异质性 同质性（homoplasmy）：同一组织或细胞中的 mtDNA分子都是一致的。 异质性（heteroplasmy）：由于mtDNA发生突变 ，导致一个细胞内同时存在野生型mtDNA和突变 型mtDNA。 野生型mtDNA对突变型mtDNA有保护和补偿作用 ，因此，mtDNA突变时并不立即产生严重后果。
第三节 线粒体疾病的遗传
线粒体异质性可分为 序列异质性（sequence-based heteroplasmy）长度 异质性（length-based heteroplasmy） 一般表现为： ①同一个体不同组织、同一组织不同细胞、同一细 胞甚至同一线粒体内有不同的mtDNA拷贝； ②同一个体在不同的发育时期产生不同的mtDNA。
第一节 人类线粒体基因组
与核基因转录比较，mtDNA的转录有以下特点： ①两条链均有编码功能 ②两条链从D-环区的启动子处同时开始以相同速率转
录，L链按顺时针方向转录，H链按逆时针方向转录 ③mtDNA的基因之间无终止子 ④tRNA基因通常位于mRNA基因和rRNA基因之间 ⑤mtDNA的遗传密码与nDNA不完全相同 ⑥线粒体中的tRNA兼用性较强
第三节 线粒体疾病的遗传
阈值是一个相对概念，易受突变类型、组织、老 化程度变化的影响，个体差异很大。例如，缺失 5kb的变异的mtDNA比率达60%，就急剧地丧 失产生能量的能力。线粒体脑肌病合并乳酸血症 及卒中样发作（MELAS）患者tRNA点突变的 mtDNA达到90%以上，能量代谢急剧下降。
第八章 线粒体疾病的遗传
Inheritance of Mitochondrail diseases
第一节 人类线粒体基因组
线粒体含有DNA分子，被称为人类第25号染色体 ，是细胞核以外含有遗传信息和表达系统的细胞 器，其遗传特点表现为非孟德尔遗传方式，又称 核外遗传。 1981年Anderson等人完成了人类线粒体基因组的 全部核苷酸序列的测定。
第一节 人类线粒体基因组
3个为构成细胞色素c氧化酶（COX）复合体（复合体Ⅳ）催 化活性中心的亚单位（COXⅠ、COXⅡ和COXⅢ） 2个为ATP合酶复合体（复合体Ⅴ）F0部分的2个亚基（A6 和A8） 7个为NADH-CoQ还原酶复合体（复合体Ⅰ）的亚基（ ND1、ND2、ND3、ND4L、ND4、ND5和ND6） 1个编码的结构蛋白质为CoQH2-细胞色素c还原酶复合体（ 复合体Ⅲ）中细胞色素b的亚基
mtDNA可进行半保留复制，其H链复制的起始点（ OH）与L链复制起始点（OL）相隔2/3个mtDNA。 复制起始于L链的转录启动子，首先以L链为模板合 成一段RNA作为H链复制的引物，ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱDNA聚合酶作 用下，复制一条互补的H链，取代亲代H链与L链互 补。
被置换的亲代H链保持单链状态，这段发生置换的区 域称为置换环或D环，故此种DNA复制方式称D-环 复制。
第二节 线粒体基因的突变
突变类型: 一、点突变 二、大片段重组 三、mtDNA数量减少 四、mtDNA突变的修复
mtDNA突变率比nDNA高10～20倍
①mtDNA中基因排列紧凑，任何突变都可能会影 响到其基因组内的某一重要功能区域
②mtDNA是裸露的分子，不与组蛋白结合 ③mtDNA位于线粒体内膜附近，直接暴露于呼吸
第一节 人类线粒体基因组
mtDNA仅编码13种，绝大部分蛋白质亚基和其他维持线粒 体结构和功能的蛋白质都依赖于核DNA（nuclear DNA， nDNA）编码，在细胞质中合成后，经特定转运方式进入线 粒体。 mtDNA基因的表达受nDNA的制约，线粒体氧化磷酸酶化 系统的组装和维护需要nDNA和mtDNA的协调，二者共同 作用参与机体代谢调节 线粒体是一种半自主细胞器，受线粒体基因组和核基因组两 套遗传系统共同控制
第一节 人类线粒体基因组
线粒体基因组是人类基因组的重要组成部分 全长16569bp 不与组蛋白结合，呈裸露闭环双链状 双链分重链和轻链 重链（H链）富含鸟嘌呤， 轻链（L链）富含胞嘧啶。
第一节 人类线粒体基因组
mtDNA分为编码区与非编码区 编码区为保守序列，不同种系间75%的核苷酸具同 源性 编码区包括37个基因： 2个基因编码线粒体核糖体的rRNA（16S、12S） 22个基因编码线粒体中的tRNA 13个基因编码与线粒体氧化磷酸化（OXPHOS） 有关的蛋白质
mtDNA有两段非编码区: 1、控制区（ D-环区或 D-loop ） 是mtDNA 基因组中进化速率最高、最具多态的区 域，分为高变区Ⅰ和高变区Ⅱ；控制区是mtDNA 变化最复杂,是其作为研究人类系统进化、人群迁移 历史的一个很有用的遗传标记的内在原因 。
2、 L链复制起始区
第一节 人类线粒体基因组
链代谢产生的超氧离子和电子传递产生的羟自 由基中，极易受氧化损伤 ④mtDNA复制频率较高，复制时不对称 ⑤缺乏有效的DNA损伤修复能力
第三节 线粒体疾病的遗传特点
一、母系遗传
在精卵结合时，卵母细胞拥有上百万拷贝的mtDNA ，而精子中只有很少的线粒体，受精时几乎不进入受 精卵，因此，受精卵中的线粒体DNA几乎全都来自于 卵子，来源于精子的mtDNA对表型无明显作用，这 种双亲信息的不等量表现决定了线粒体遗传病的传递 方式不符合孟德尔遗传，而是表现为母系遗传（ maternal inheritance），即母亲将mtDNA传递给她 的儿子和女儿，但只有女儿能将其mtDNA传递给下 一代。
❖ 二、遗传瓶颈（genetic bottleneck） mtDNA在有丝和减数分裂期间要经过复制
分离，使数目从100 000骤减到10～100个，如保 留下来的线粒体碰巧携带某种突变基因，则在 此后的线粒体扩增（10 000左右个）中，得以放 大，提高患病的风险。
线粒体遗传病
第三节 线粒体疾病的遗传