肿瘤光动力（PDT）疗法综述光动力学疗法光动力学疗法（photodynamic therapy, PDT）是光敏剂与相应波长的光相作用发生光动力反应，产生单态氧，从而杀死肿瘤细胞的治疗方法。

目前用于治疗支气管癌、食管癌、贲门癌、胃、直肠癌、胆管癌、喉癌、乳腺癌、喉癌、宫颈癌、皮肤癌、膀胱癌等皮肤表浅及空腔肿瘤，不仅可以作为姑息性治疗，而且对某些早期肿瘤，可达到治愈目的。

光动力学疗法发展史光动力学疗法属于光医学范畴。

早在4000年前的古埃及时代，人们就发现植物中的补骨脂灵口服后会积聚在皮肤中，日光照射后导致皮肤色素沉着，应补骨脂灵加紫外线照射可治疗皮肤白斑。

嗣后，相继应用类似方法治疗包括痤疮、湿疹、单纯疱疹和牛皮癣等多种皮肤病。

1903年Niels Finsen因发明紫外线辐射治疗皮肤结核病而获得诺贝尔医学奖。

PDT应用于肿瘤始于1903年Jesionek和Tappeiner应用伊红致敏肿瘤，引起肿瘤细胞破坏。

1976年Kelly 和Snell应用一种血卟啉衍生物（hematoporphyrin,HpD）治疗膀胱肿瘤成功，由此开创了PDT。

近年来由于光敏物质、光激活装置和导光系统的发展和进步，PDT已逐步成为肿瘤的基本治疗手段之一[1]（表1）。

光敏剂光敏剂是能吸收和重新释放特殊波长的卟啉类分子，具有四吡咯基结构。

第一代光敏剂有血卟啉衍生物（Photosensitzers derivative,HpD）、二血卟啉酯（dihaematoporphyrin ether,DHE）或porfimer sodinm(Photofrin) [5]。

Photofrin是第一个被批准应用的光敏剂，静脉注射后，组织内分布最高在肝，其后依次为脾、肾上腺、膀胱和肾以及皮肤。

从体内排除主要途径是肠道，从尿排除量仅4%。

在肿瘤、皮肤、以及网状内皮系统包括肝脾等器官内存留时间较长。

体内半寿期100小时以上。

从肿瘤内清除较之从正常组织为慢，最大的肿瘤/正常组织浓度比见于48~72小时。

第一代光敏剂有不少缺点，包括不能充分地被光转为细胞毒性物质、需光照时间较长以及持续较长时间的皮肤光敏反应。

例如Photofrin，破仅呈中度活性，这是因为激活其所需的波长的激光穿透力较差，而且在此波长下吸收带较弱，能量从光转移到细胞毒性产物的有效率仅0.5，因此其作用所及的深度仅0.5cm，而其皮肤光敏性可持续几周。

目前，已有一组第二代光敏剂问世，包括5-氨基酮戊酸（5-ALA）、meso tetrahydroxyphenyl chlorin(mTHPC)、初卟啉锡（tin etiopurpurin， SnEtz）、亚甲基兰 methylene blue 和亚甲苯兰(toluidine blue)、zinc phthalocyanines 和aluminium phthalocyanines、苯卟啉 (benzoporphyrin) 衍生物，以及lutelium texaphyrins (Lu-Tex)。

第二代光敏剂部分地克服了第一代光敏剂的缺点，表现为光敏期短，作用的光波波长较长，因而增加作用的深度，产生的单态氧也较多，对肿瘤更有选择性[5]。

另最新第三代的光敏剂Foscan最近己通过美国FDA, 欧洲CE认证。

其穿透力达到约2cm, 波长652nm。

比其它药物如(Photofrin,Photosan,Photogem) 穿透力只达0.7-1cm,5-ALA穿透力只达0.3-0.5cm光敏剂常静脉静注。

如用Photofrin，Photosan,Photogem,剂量为1.5~2.0mg/kg，48小时后，在内镜下用630nm红色激光照射癌肿。

光敏剂也可局部给予。

如果应用5-ALA，则可口服，该物质为前药，在体内转化为光反应性初卟啉Ⅸ衍生物（PPⅨ）[5]。

另更新一代的光敏剂Foscan最近己通过美国FDA, 欧洲CE认证。

其穿透力达到约2cm, 比其它药物如(Photofrin,Photosan,Photogem) 穿透力只达0.7-1cm,5-ALA穿透力只达0.3-0.5cm光敏剂能直接掺入细胞膜内,而不进入细胞核内。

新生物组织对光敏剂优势摄取,并较长时间滞留其内。

某些肿瘤如脑瘤时，光敏剂的肿瘤/正常组织浓度之比达12/1。

光敏剂被肿瘤选择性摄取的机制不甚清楚，可能有：（1）HpD和Photofrin与血清白蛋白和脂蛋白尤其是低密度脂蛋白(LDL)相结合，由于肿瘤细胞较正常细胞具有更多的LDL受体，因此光敏剂通过LDL受体介导可较多地进入肿瘤细胞内；（2）卟啉类可被动地弥散入细胞内，而弥散效率与细胞外pH值有关，pH值越低弥散越多。

肿瘤组织代谢加速，以致其细胞外pH值比正常组织为低，卟啉类进入瘤细胞也多。

照射光照射光常采用可见红光。

大多数光敏剂能强烈吸收630nm或长于630nm的光。

激光是最方便和可携带性光源，具凝聚性（coherent）和单色性，即产生高能量的单一波长的光波，输出功率可被精确调控，能直接通过纤维光缆，引入中空器官和深在肿瘤内。

二极管激光比之金属蒸汽激光或色调（tuned-dye）激光便宜，可携带，因此常采用[1、3]。

治疗时间与光敏剂吸收光能力和光传递能量给氧的效力有关。

光敏反应不同光敏剂的光物理和光化学特性差异很大，但是产生光敏效应的途径相似。

光敏剂在吸收了合适波长的激活光线后，从基态转变为激活的单线态，再与氧起反应，产生高活性单线态分子（002），后者与分子氧起反应，产生激发态反应性单态氧（activated siglet oxygen），再与邻近的分子（如氨基酸、脂肪酸或核酸）相互反应，产生毒性光化学产物。

直接的细胞毒性和局部的微血管损伤，导致癌细胞凋亡和坏死[1-3]。

有证据提示PDT尚能启动抗肿瘤免疫反应[4]。

适应证PDT已广泛用于治疗传统疗法无效或副作用大的癌肿。

对某些肿瘤的控制率，PDT不亚于传统疗法如手术、放疗的效果。

归结起来，PDT具有以下优点：（1）对肿瘤细胞具有相对选择性和组织特异性；（2）毒性低，安全，不会引起免疫抑制和骨髓抑制；（3）冷光化学反应，不影响其他治疗，与手术、放疗和化疗有相辅相成作用。

放疗、化疗或手术均不排除PDT，所有接受PDT治疗的病人均可同时应用传统治疗；（4）可作多疗程，无药物耐受性；（5）治疗时间短，48~72小时即可发生作用[2]。

迄今为止，已有数千例应用PDT治疗的报告，治疗的肿瘤多达数十种，包括食管癌、肺癌、脑瘤、头颈部肿瘤、眼肿瘤、咽癌、胸壁肿瘤、乳腺癌、胸膜间皮瘤、腹腔肉瘤、膀胱癌、妇科肿瘤、直肠癌、Kaposi肉瘤、皮肤癌等。

目前PDT已被美、英、德、日等国家正式批准用于治疗食管癌、支气管肺癌、直肠癌等（表1）[1-3]。

表1 PDT治疗适应证正式批准美国食管癌辅助性治疗（部分或完全性梗阻）微侵袭性非小细胞性肺癌、不适宜手术或放疗者阻滞性非小细胞性肺癌的辅助治疗。

欧洲食管癌和肺癌的辅助治疗早期肺癌的根治（德国）日本早期肺癌浅表食管癌浅表胃癌早期宫颈癌和异型增生加拿大部分阻滞性食管癌，但不适用于Nd：5YAG治疗者早期非小细胞性肺癌；研究显示良好效果Barrett食管伴高度不典型增生和腺癌临床报告有效早期口腔癌、头颈部肿瘤、脑肿瘤、（胶质瘤）胸膜间皮瘤、腹腔肉瘤、眼肿瘤、鼻咽癌、胸壁肿瘤、乳腺癌、妇科肿瘤、直肠癌、Kaposi肉瘤、皮肤癌等可能有良好应用前景骨髓净化、牛皮癣、爱滋病、类风关、动脉硬化、血管成形术后预防再狭窄黄斑变性（macula degeneration）、牙周病龋齿齿内链球菌变异株感染、幽门螺杆菌感染、伤口感染在肿瘤治疗中应用PDT不仅用于治疗消化管道的癌性梗阻，而且对表浅性癌前期损害和早期癌，尤其弥漫性病变也有良好效果，特别适用于拒绝手术、其他治疗有禁忌或失败的患者[5]。

口咽部肿瘤90%的口咽部肿瘤系起源于表面上皮的鳞癌。

常规手术或放疗虽可取得55%~65%的治愈率，但往往留下毁容、功能障碍等后遗症。

1982年Wile等[6]对16例局部复发性口咽部肿瘤进行PDT治疗，取得75%的应答率。

此后，许多学者证明PDT治疗口咽部肿瘤的优越性。

Biel等[7]报告22例T1期头颈部肿瘤，在PDT治疗后全部改善（随访期长达66个月，平均30个月）。

类似的成功也见于口腔、鼻内或鼻咽部肿瘤。

国外一些医院里，PDT已作为上述癌肿的常规疗法，早期癌肿的完全应答率达90%左右。

对于口腔癌，第二代光敏剂如5-ALA的效果尤其显著。

mTHPC能引起较深的肿瘤消融，而副作用甚小。

Grosjean等[8]应用mTHPC（0.15mg/kg）作为光敏剂，用652nm或514nm光照射，治疗31例口咽部鳞癌（27例原位癌或微侵袭性，4例T1/T2期）。

在平均15个月的随访期内，仅6例（17%）癌肿复发。

Fan等[9]使用类似方法，成功地清除了全部孤立性T3和50%的T4期口腔内肿瘤。

消化系统肿瘤食管癌对于早期食管癌，手术治疗是主要根治手段，但相当一部分病例或因部位特殊，或因全身状态，不适宜手术治疗。

PDT为这些病例提供了根治机会。

Sibille 等[10]应用PDT治疗123例T1和T2期食管腺癌和鳞癌，6个月时完全应答率87%，总5年生存率25%，5年疾病特异性生存率高达74%。

Spinelli等[11]治疗20例表浅性食管癌。

经过1~2个周期的PDT后，3个月时完全应答率达73%，其中小于1 cm 的肿瘤完全应答率达86%。

随访5~75个月（平均30个月）后，60%的病例无肿瘤证据。

Corti等[12]应用PDT治疗62例食管癌，40%获完全应答，另45%的病人加用放射治疗后获完全应答。

Savary等[13]报告31例早期食管鳞癌，PDT治疗后完全应答率达84%。

McCaughan[14]报告8例Ⅰ期食管癌均对PDT呈完全应答，其中7例以前未接受过其他治疗，5年生存率为62%，相当于文献中Ⅰ期食管癌手术后5年生存率（46%~70%）。

对于梗阻性食管癌，PDT能有效地消除癌性梗阻，改善吞咽难症状[15]。

美国Luketich等[16]报道2年内应用PDT治疗77例梗阻性食管癌的经验。

共作125人次治疗。

结果显示4周后90.88%的病例平均吞咽困难指数（1~5表示无梗阻~完全梗阻）从治疗前的3.2 ±0.7改善为1.9±0.8（P0.05）。

6例原伴有出血，治疗后全部止血。

无吞咽困难时间平均为80.3 ±5.82天，中位生存期5.9个月。

英国Moghissi等[17]报道65例不能手术切除性食管癌接受PDT治疗的结果。

所有病例吞咽困难均缓解，对颈段和环状软骨后食管癌尤其有效。

随访58例的平均和中位生存期，分别为7.7和6个月。