CH3 CH3 O
CH3 CH3 O CH3
麻 药 硫 妥 Thiopental） 醉 物 喷 （
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
硫醚氧化反应
O R S R1 R S R1 R O S O 砜 R1
亚 ： 物 活 组 砜 药 或 性 分
S O N SCH3 N S
CH3
N CH3 抗 神 常 物 硫 哒 , Thioridazine. 精 失 药 ， 利 嗪
H3C N 美 哒 ， 索 嗪 Mesoridazine. 活 提 一 性 高 倍
1.5 醇和醛氧化
脱氢酶催化。如甲醇毒性：
难 解 分 成 CH 3OH HCOOH CO 2 在 脏 聚 肝 内 集 酸 毒 损 视 经 中 、 害 神
至目前，几乎没有醛类药物，但是，伯醇和伯胺体 内代谢生成醛，一般有毒性，也不稳定，可进一步代谢 为酸 。甲灭酸：甾体抗炎药
COOH NH2 + H2N OH
N
3.其他反应
３.１脱卤反应
一部分卤代烃与谷胱甘肽和硫醚氨酸形成接合物代谢排
除体外，主要包括氧化脱卤、还原脱卤。
R
CHCl2
R COCl
蛋 质 白 P
R
H C Cl
COP
CF 3
H +e e- . Br CH CF 3 + C CF 3 - Br Cl Cl 氟 烷 Halothane P H P Cl CF 3
课本：美沙酮（P70，第二版P64）。
２.２硝基还原：亚硝基、羟氨等
R NO 2
+e -
R
. NO
2
+ 2H R NO - H2O 亚 基 合 硝 化 物
+ 2 e+
e H+
H R N
. O
+ e-
H+
H R N OH 羟 胺 （ 性 ， 癌 毒 大 致 ）
+ 2 e+ + 2H
R
NH2 + H2O
硫酸
氨基酸 谷胱甘肽
硫酸酯 肽（酰胺） …
结合反应（Conjugation)特点：
1、由多个被称为转移酶的酶家族催化； 2、酶具有的特性：药物和内源性小分子化合物在酶 的两个临近位点结合，进一步使药物与内源性小分 子形成结合物。 3、除了药物甲基化和乙酰化作用内源性小分子外， 内源性小分子极性都较高。
多环苯致癌机理：苯并芘
O
HO HO RNA HO NH
苯并芘药物 强致癌
RNA
细 癌 胞 变
HO HO
1.1.2烯烃双键氧化：
烃中双键活性比苯环大，易被氧化成反式二醇。
R1 R2
R3 R4
CYP 450
H3C H3C
O
CH3 CH3
R
环 化 氧 酶
H3C
HO CH
3
H3C OH
R H
CH3
R
重 排 R R HO H H O
第三章 化学结构和药物代谢 （Chemical Structure and Metabolism)
第一节 概述
课本编写较好，主要突出药物结构和代谢过程中反应。
药物代谢：在酶的作用下将药物转化成极性分子，再通
过人体的正常系统排出体外。
药物代谢：既是药物在人体内发生的化学变化，也是人
体对自身的一种保护机能。 无效或低效 药物 有效结构产物
CH3 R N CH3 H3C N O CH3 CH3
R
N
R
N
O
N氧 实 化 例 NH N NH2 O+ N NH NH2
NH
NH
抗 血 药 ： 乙 高 压 物 胍 烷
②伯胺仲胺中无a-碳上无氢原子
R NH2
R NHOH
肟
R N O 亚 化 物 硝 合
R NO 2 硝 基
③芳香伯胺，无α－碳氢，生成N羟基胺
H2N
SO2 NH2 胺 砜抗 风 苯 麻 药
H2N
SO2 NHOH
④芳香伯胺致癌机理
芳 伯 致 机 香 胺 癌 理 NH R1 R N R Y H P R OH N R1 乙 酯 酸 硫 酯 酸 X
+
OX N R R1
P－ Y生 大 子 物 分
R1 R
NH R1 Y P
芳 胺 化 有 似 结 香 酰 物 类 的 果
---F Cl CH CF 2
3.2 水解反应
各 酯 酰 水 成 和 种 、 胺 解 醇 酸 R OOCR 1 R O NO 2 R OH + HOOCR 1 R OH R OH
+ HNO 3 + H2SO4
R1COOH
R OSO3H RNHCOR 1
RNH 2 +
阿 匹 的 谢 司 林 代 COOH OOCCH 3 COOH OH + HOOCCH 3
NH2 活 底 : 性 物 提 活 硫 基 供 泼 酸 O 3‘-磷 腺 酸 苷 -5’-磷 硫 酰 酸 O N O OH H PO3H2O HO N O H H N
N
HO S O P O
PAPS
主要反应：
1）-OH，酯化。主要是与酚羟基轭合，脂肪-OH， 易成C正离子。 2）R-NH2 轭合成盐 与葡萄糖醛酸轭合反应竞争！
CH 2
• 长链烃：
• ω－氧化：末端C氧化成:－OH和－COOH • ω－1氧化: 末端倒数第二个碳氧化-OH • 抗癫痫药：丙戊酸钠（Sodium Valproate)
n n C3H7 COOH H3C ω- 1氧 化 H3C OH CH2 ω－ 化 氧 C3H7 HO-CH2CH2CH2CHCOONa n C3H7 CH COONa
⑤ 酰胺氧化生成N羟基胺
酰胺也可被氧化成羟胺，而羟基酰胺具有很高反应 活性，通常是强致癌物质。如尿烷和N-乙酰芴。
1.3含氧药物氧化反应
主要氧化C－O键碳原子。 反应通式：
. R O CH 2R' OH R O CHR' ROH + R'CHO
R O CHR'
+
条件：α－碳原子上有氢 醚键只一个发生脱烷基化反应。
②和SP2杂化碳原子相邻碳原子的氧化(活化碳原子)
反应活性增强，容易生成羟基化合物。
+
OH OH
甲 磺 脲 降 糖 （ 苯 丁 ： 血 药 Tolbutamide) CH3 CH 2OH COOH
SO2NHCONHC 4H9 SO2NHCONHC 4H9
SO2NHCONHC 4H9
生成的羟化合物通常具有立体选择性，特别是对 甾体化合物。
COOH CH3 CH3 NH
COOH NH
COOH CH3
一个药物中有多个氧化部位，具 体在何处进行，与药物立体构型、各 官能团电子效应、药物药理作用、所
处人体器官等各种因素有关。
2. 还原反应
在体内代谢，引入－ＯＨ、NH2－等极性 基团。 ２.１羰基的还原 Ｃ＝Ｏ ＣH-ＯＨ（主要是酮）
如水合氯酰： Ｃl3C-CH(OH)2 Cl3C-CH2OH
R CH3
R
CH2OH
R
CHO
R
R
S
COOH
O
R NH2
R
NH
O
R SH
O
1.1 C=C的氧化：
1.1.1 苯环双键氧化反应
R 重 排 R R
环 化 氧 酶
R H
R (主 ) 要 OH
HO R H
H H
O H
O H
OH OH GSH 谷 苷 S-转 酶 胱 肽 移 R 生 大 子 核 物 分 亲 基 M 团 M OH
1.2.1 N-脱烷基化反应
本质：C-N断裂
条件：胺的α-碳原子上应该有氢，C-C-OH, N-C断裂。
R1 伯 胺 R2 仲 ， 胺 多 产 胺 叔 ： 种 物 CH NH 2
H R1 R2 CH O + H N H H
+
一 产 种 物
R1 R1 CH NH CH 2 R3 R2 CH O R2 R1 R2 CHNH 2
反应过程
酶具有的特性：药物和内源性小分子化合物在酶
的两个临近位点结合，进一步使药物与内源性小分子
形成结合物。 HXR：药物Ⅰ项代谢产物
葡萄糖醛酸代谢结合基团：
HO-：醚
-COOH 酯
NH2- 胺 -SH 硫醚
产生范围广：
①葡萄糖醛酸来源广； ②药物代谢后生成-OH，-NH2，-COOH多。
2、硫酸酯轭合
与内源性物质结合生成水溶性物质排出体外，生成的
产物如葡萄糖酸，硫酸盐，氨基酸等。
催化剂： 各种酶，如细胞色素转化酶P-450酶系还原酶、 氧化酶、水解酶。
第二节 第Ⅰ相生物转化反应（官能团转化反应）
Functionalization Reaction
第Ⅰ相生物转化反应主要发生在药物官能团上或较活
泼部位、位阻较小部位,常见反应类型有氧化反应、还原反 应、水解反应等。 1、氧化反应：
SCH3 N N 抗 药 癌 N N N H 6-甲 嘌 硫 呤 N SCH2OH N N N
SH N N H
N H 6-Methymercaptopurine
氧化脱硫：主要是C＝S和 P＝S键
S R C R1 O HN S N H SO [ R C R ] 1 SO2 R C R1 O HN CH3 O N H O R C R1
脱烷基化次序：链越长，分支链多，脱烷基化速度慢。
OCH 3 OH CH3 NH2 OCH 3 血 维 药甲 明 压 持 氧 O O CH3 NH2