血液的pH为7.4，药物在该生理pH条件下是否高度 荷电，药物的pKa是作出该判断的决定因素。
• 氮上的孤对电子密度对胺类碱性的影响
• 共轭体系对酸性的影响
酮康唑的芳族胺的pKa为2.9，碱性太弱，以至于在pH很低的胃液下也 不能高度离子化。
酮康唑还含有一个咪唑环。大部分与氮成双键的杂环化合物都是弱碱， 但是咪唑环含有两个氮原子，其中一个质子化以后，通过与另一个氮 原子发生共振可以使正离子体系的稳定性提高（与胍基类似），所以 咪唑的pKa为6.5。
赖氨酸
碱性氨基酸 、
谷氨酸
酸性
• 羧基解离的pKa,大约在2.4，质子化氨基解离的 pKa，在9.6左右。二者的算术平均数是6，这个 值被称作等电点。
影响药物吸收、分布和排泄的理化因素
• 电荷对药物性质有重要影响。 • 大部分主要经肾排泄的药物及其代谢物都
带有电荷。 • 吸收特性好并且能够透过血脑屏障的药物
从pKa预测药物的荷电性
• 电荷对药物性质有重要影响。 • 电荷不仅增加水溶性，而且对药物的吸收、分布、
排泄等都有影响。 • 许多代谢途径通过使药物引入电荷来增加排泄率，
尤其是肾排泄。 • 因此，从药物的结构预测其在生理pH条件下的荷
电状态具有重要意义。
pKa = pH + log(C质子态/C非质子态)
• 氢键的强度仅次于离子偶极，因此含有 O-H 和N-H基团的药物的水溶性通常高于那 些不含这些基团的药物。
• 正丁醇分子处于水分子的包围之中。水分子之间 以及水分子与正丁醇的羟基之间相互作用，形成 氢键，水分子与正丁醇羟基之间的相互作用相对 较弱，而要溶解正丁醇必须先破坏水分子之间的 相互作用，所以正丁醇虽然可以溶于水，但却不 像乙醇那样可与水以无限比例混溶。一般来说， 醇类的烷基链越长，溶解度越低。
往往是亲脂性分子，因为脂溶性是药物透 过细胞脂质膜的必要条件。
• 如果一个强碱性药物的pKa为9.4，pH7.4的生理 环境下离子态与非离子态的比例为100:1，这意味 着仍然有1%的药物以非离子态形式存在并可以自 由通过脂质细胞膜。
• 药物解离是一个动态平衡过程，所以非离子态药 物的比例总是保持在1%。
Lipinsky提出一个“5规则”
• 如果一个药物分子有5个以上的氢键供体 （N-H或O-H基团），
• 10个以上的氢键受体（氧原子和氮原子总 数），
• 分子量超过500， • 或者log P(油/水分配系数的对数)大于5， • 这个药物的生物利用度就可能很低。
• 环孢素是一个分子量很大的多肽，但其大部分氨 基都已经被甲基化，这就阻碍了氢键的形成。
• 小肠的表面积相当大，吸收时间一般大于4小时。 另外，小肠上皮细胞之间还存在具有重要意义的 细胞间隙，可以让小分子物质穿过。
阿托品 溴吡斯的明
乳果糖
异丙托溴铵 庆大霉素
环孢素A
十二烷烃
• 抗胆碱酯能药阿托品具有叔胺结构，具有舒缓支 气管平滑肌的作用，临床上用来治疗哮喘。但由 于对中枢神经系统的副作用，其应用受到限制。
二药物代谢的化学和生物学基 础
从结构预测药物的理化性质
• 药物的理化性质和药理效应取决于药物与 生物分子例如酶和受体之间的相互作用。
• 水溶性是药物的重要理化性质之一，它以 药物与水分子之间的相互作用为基础。
• 其中以离子偶极作用最强，因此在生理 pH条件下大部分荷电的药物通常具有较高 的水溶性。
• 十二烷烃（液体石蜡是C10~C18一系列正构烷烃 组成的混合物，十二烷烃是其中的代表性成分） 在人体内几乎不吸收，临床上也被用作泻药。
• 这样的分子虽然可以进入脂质细胞膜，却很难从 细胞另一侧的膜释放出来，进入附近的血管或淋 巴管，因为它们的水溶性太低。水溶性极低的固 体药物不能像液体那样与脂质膜充分接触，所以 吸收上有五个 碱性氨基，这五个氨基不会同时以非离子 态存在。
• 因此庆大霉素的口服生物利用度很低，必 须经注射给药才能达到有效血药浓度。
• 大部分糖类如葡萄糖能被很好吸收是因为 存在促进其吸收的转运系统
• 乳果糖不是转运载体的底物，几乎不被人 体吸收，通常被用作轻泻药。原因可能是 由于每个羟基都与水分子形成氢键，穿过 脂质膜时需要大量能量来破坏这种相互作 用。
• 水分子包围中的 正丁醇可能发生 的氢键相互作用
• 磺胺甲嘧啶的结构上多了两个甲基。甲基 是疏水基团，会降低药物分子与水分子之 间的相互作用，但同时，甲基也会降低固 体药物分子之间的相互作用，这点可通过 磺胺甲嘧啶具有较低的熔点得到证明
• 从吗啡6-葡醛酸苷结合物的结构（该化合 物有一个正电荷，一个负电荷和几个羟基 基团）来预测，该化合物的脂溶性应该很 小，但实际恰恰相反。正是由于具有高脂 溶性，吗啡6-葡醛酸苷结合物很容易穿过 血脑屏障。这可能是因为通过分子折叠， 该化合物的正负电荷基团可以发生相互作 用，从而导致药物与水分子的作用减弱。
• 将阿托品的叔胺结构改成100%离子化的季铵盐， 开发了异丙阿托品。该药通过鼻腔吸入后在肺中 发挥药理效应，而且不会透过血脑屏障，避免了 中枢神经系统的副作用。因此临床上更多使用异 丙阿托品作为平喘药。
• 有机磷的中毒机理主要是因为脑内的乙酰 胆碱浓度增加，当抗胆碱酯能药作为有机 磷中毒的解毒剂时，需要进入脑内方能发 挥药效。因此，治疗有机磷中毒时，应该 选择阿托品
咪唑环的存在对该药的生物利用度影响很大。酮康唑是一个水溶性很低 的亲脂性分子，在胃液低pH环境中，咪唑环被离子化，使其溶解度 大大提高。
病人服用抗酸药后，酮康唑溶解度降低，因此生物利用度也大为降低。
酸 苦味酸
三氟乙酸 氨曲南
苯甲酸
保泰松 乙酸
碱 精氨酸 安非他明
可卡因 可乐定 尼古丁
丙氨酸
• 中性、
• 其它没有被甲基化的氨基则形成了分子内的氢键， 这也削弱了与水分子之间的相互作用。
• 从环孢素结构可以看出其分子中的N-H可以与环 对侧邻近的羰基形成分子内氢键，其它肽键上的 N均被甲基化。
• 这样就可以对环孢素的口服生物利用度作出一个 合理的解释。
• 亲脂性分子通常比较容易吸收，但是脂溶性太强 反而不利于吸收。