例如：抗微生物药物
CH3(CH2)12CH2CH2CH2 氯化十六烷基吡啶 CH3(CH2)12COCH2 O N Cl N Cl
CH3(CH2)12COCH2 O CH3(CH2)12COOH
N
Cl
酶促
N CH2OH
N
HCHO
快
例如：芬太尼
瑞芬太尼

对新药研究的指导作用 在药物研究中的意义
COOCH2OCOC(CH3)3
CH2OCOCH2CH2COONa C O HO OH
O 氢化可的松琥珀酸单酯钠盐
增强特异性
O NH (ClCH2CH2)2N P O
增强特异性
O F HN O
-
O F HN
O P O O
-
O O
N 核苷磷酸酶 HO
O O
N
OH
OH
5- 氟尿苷
增强化学稳定性
COCH2OAc HO O O F O F CH3 CH3
UDPGA＝尿苷－5－二磷酸－a－D－ 葡糖醛酸
硫酸酯化轭合反应
OH R
PAPS
R
OSO3-
R1 R2
PAPS
OH
R1 R2
OSO3-
R1 R2
PAPS
N H
R1 R2
N
SO3-
PAPS=3’-磷酸腺苷－5’－磷酰硫酸
氨基酸轭合反应
N N
N(CH3)2 Br Br
COOH
N NH2CH2COOH CONHCH2COOH Br
对新药研究的指导作用


对一个新药应尽早研究其体内可能发生 的反应和代谢的部位，对代谢过程中出 现的中间体，应研究其药理和毒理性质， 得到药动学数据，为大规模临床研究做 准备。 若为手性药物，应研究异构体体内代谢 的差异。
药物代谢在药物研究中的意义
提高生物利用度 2) 指导设计适当的剂型 3) 解释药物作用机理 4) 寻找和发现新药
第三章

化学结构与药物代谢
1、定义：药物代谢（药物生物转化） 在酶的作用下，将药物转变成极性分子， 再通过人体的正常系统排出体外。
第Ⅰ相生物转化（PhaseⅠ Metabolism ） 第Ⅱ相生物转化（PhaseⅡ Metabolism ）



第Ⅰ相生物转化 （PhaseⅠ Metabolism ） 氧化 还原 水解


葡萄糖醛酸的轭合反应 硫酸酯化轭合反应 氨基酸轭合反应 谷胱甘肽轭合反应 乙酰化轭合反应（酰基转移酶） 甲基化轭合反应
葡萄糖醛酸的轭合反应
OH R R OGlu
R1 R2
R1 NH R2
N Glu
RSH
RS
Glu Glu
RCOCH2COR1
RCOCHCOR1
实例
COOH UDPGA HO NHCOCH3 OH OH OH O O NHCOCH3
还原酶系

组成： 细胞色素P450酶系（CYP450）、醛酮还原酶、谷胱甘肽还原酶、醌还原酶
过氧化物酶和其他的 单加氧酶

组成： 前列腺素内过氧化物合成酶、过氧 化氢酶和髓过氧化物酶； 细胞色素P450酶系（CYP450）、黄 素单加氧酶（FMO）和多巴胺β-羟化酶
水解酶

组成： 酯水解酶：酯酶，胆碱酯酶、丝氨 酸内肽酯酶； 芳磺酸酯酶、芳基磷酸二酯酶、β －葡萄糖苷酸酶和环氧化水解酶等；
药物在体内的生物转化示意图：
药物制剂 转运、释放 原药或结合型药物的消除 D [I1 In ]
M1
Mi Mn 消除
D1
D n Mm
Mn
消除 M1 I1 D1 Mi Mn 代谢产物 : In : 反应活性很大的中间体 转化成代谢物
Dn : 活性代谢物
硬药的提出

背景 硬药：不受任何酶攻击的药物 实际在药物设计时硬药很难存在
1)
丙咪嗪
地昔帕明
N-氧化反应

一般来讲，叔胺和含氮芳杂环（吡啶） 较易代谢成稳定的N-氧化物。
自学


含O化合物的氧化： O-脱烷基化 含S化合物的氧化： S-脱烷基化；氧化 脱S； S-氧化反应 醇和醛的氧化
还原反应

偶氮基的还原→ 氢化偶氮化合物→ 氨基化合物
NH2 H 2N N N SO2NH2 prontosil
对新药分子合理设计研究的指导作用 1、利用药物代谢知识设计更有效的药物

O
1
H3C N H3C CH
1
2
O
1
2 3
4
2
1
O
CH3 CH3 N CH3
2 Cl
2 H2O
3
O
O H3C N H3C CH
2
O
1
2 3
4
2
1
O
CH3 CH3 N CH3
2 Cl
2 H2O
3
O COOH COOH
+ 2 HOCH2CH2N (CH3)3Cl
+
2、利用药物代谢知识进行先导化合物的优 化 药物的潜伏化：指将有活性的药物转变为非 活性的化合物，后者在体内经酶的作用， 转变成原药，发挥药效。
前药(Prodrug)

设计出发点 生物利用度低 特异性差，难以达到作用部位 稳定性差 难以忍受的气味等

前药的模式：
制备 C 体内代谢 D C
D

美沙酮经代谢后生成（3S,6S）美沙醇
CH3
O CH3
N
CH3 CH3
CH3 HO CH3 (3S,6S)
N
CH3 CH3
水解反应
R OOCR1 RONO2 ROSO3H O RNHCR1 R1COOH + RNH2 R1COOH ROH ROH + + + ROH
HNO3 H2SO 4
4、第Ⅱ相生物转化

和sp2碳原子相邻碳原子（羰基的α 碳原 子、芳环的苄位等）的氧化
CH3 N
O
CH3 N
O OH
Cl
N
Cl
N
CH3
SO2NHCONHC4H9
HOCH2
SO2NHCONHC4H9HOຫໍສະໝຸດ CSO2NHCONHC4H9

其他碳原子的氧化 与杂原子相连的碳原子易氧化，先生成 羟基化合物，再氧化成羰基
3）、含N化合物的氧化 （发生在1、与N相连的碳原子上（有H原子）
2、N上的氧化反应）
H N CH H N CH N CH N CH
O H N CH NH
O
OH N CH
胺类化合物的氧化代谢
N-脱烷基化和脱胺反应
R CH NH2 R' R CH NHCH2R'' R' R' O R C R' NH2CH2R'' R CH NH2 O R C R' NH4 O H C R''
消除不良气味
H NHCOCHCl2 O2N C C CH2OH OH H
氯霉素棕榈酸酯
（无味）
软药（Soft drug）
根据药物的代谢机理，使所设计的 药物在完成治疗作用后，可按预先规定 的代谢途径和可控的代谢速率，只经一 步转化就失去活性，断下的碎片无毒或 几乎无毒性，并不再在体内产生有害的 后续反应，而被迅速排出体外，从而使 药物所期望的活性和毒性分开。
CH3CONH NaO3S
N N SO3Na
SO2NH2
prontosil soluble
H 2N
SO2NH2
磺胺（SN）
CH3CONH
SO2NH2
对乙酰氨基苯磺酰胺


硝基的还原：芳香族硝基→ 亚硝基、羟胺 →芳香氨基 羰基的还原
O OH ph O 华法林 O
还原时以R（＋）构型 为主，S（＋）构型较 难， R（＋）构型还原 后生成（R,S）构型
1）、芳环及不饱和碳原子的氧化

芳环的氧化—主要由CYP450催化
R 重排 +
-
R H H H O H
R
O R
OH
环氧化物酶 R H2O R OH H 谷胱甘肽s-转移酶 R OH SG OH
H
O
生物大分子亲核基团x
R OH X
O O N N O N N
O
OH 保泰松
羟布宗
O O S N HO O
3、第Ⅰ相生物转化
氧化反应：失去电子、氧化和脱氢反应 （参与者： CYP450 过氧化酶、单加氧 酶，过氧化酶） 还原反应 脱卤素反应：氧化脱卤素和还原脱卤素 水解反应

氧化反应



芳环及不饱和碳原子的氧化 饱和碳原子的氧化 含N化合物的氧化： N-脱烷基化和脱胺 反应；N-氧化反应 含O化合物的氧化： O-脱烷基化 含S化合物的氧化： S-脱烷基化；氧化 脱S； S-氧化反应 醇和醛的氧化
谷胱甘肽轭合反应
COOH CONH NHCO HS NH2 COOH GSH
X R R
SG
乙酰化轭合反应 （酰基转移酶）
NH2 R R NHCOCH3
R1 R2
R1 NH R2
N COCH3
甲基化轭合反应
OH R R OCH3
R1 R2
R1 NH R2
N CH3
RSH
RS
CH3
N
N CH3
5、药物代谢在药物研究中的作用
前药的特征
前药的用处 延长作用时间 增加或降低水溶性 增强特异性 增强化学稳定性 消除不良气味