第五章 镇静催眠、 抗癫痫药和精神障碍治疗药
Sedative-hypnotics, Antiepileptics and Drugs for Psychiatric Disorders
第一节 镇静催眠药 (Sedative-hypnotics)

镇静催眠药为中枢神经系统抑制药物，使人的紧张、 焦虑和失眠等精神过度兴奋状态受到抑制，从而平 静地进入睡眠状态。



巴比妥类药物有一定的亲脂性才能穿透血脑屏障， 到达作用部位，发挥镇静、催眠作用。因此，药物 必须有一个适当的油水分配系数。 人的中枢神经系统lgPi约为2.0。巴比妥类药物的lgP 约为1.8。 对巴比妥酸进行结构修饰 ，可改变药物的油水分配 系数。
巴比妥类药物的结构修饰

5位C上的修饰 N上的修饰 2位碳上的O的修饰
前体药物Ro－7355
CH3 N Cl OO N H O NH2 NH2 CH3 O N Cl O NH2 Cl CH3 O N N
肽酶
Ro－7355
前药Ro－7355 水溶性
邻甘氨酰氨基二苯甲酮
艾司唑仑
H N N N
Cl
N

6-苯基-8-氯-4H-[1,2,4]-三氮唑[4,3-α]-1,4-苯并二氮 卓，又名舒乐安定。 本品镇静催眠作用比硝西泮强2.4～4倍，用量小， 毒副作用小。 适用于焦虑、失眠、紧张、恐惧以及癫痫大小发作 和术前镇静等。
用途 镇静、催眠、抗癫痫 镇静、催眠、麻醉前给药 镇静、催眠
环己巴比妥
司可巴比妥
CH(CH3)(CH2)2CH3
CH(CH3)(CH2)2CH3
H
H CH3
O
O O S
7.9
8.0 8.4 7.6
短
短 超短 超短
催眠、麻醉前给药
催眠、麻醉前给药 催眠、静脉麻醉药 催眠、静脉麻醉药
戊巴比妥 海琐比妥 硫喷妥钠
（三）苯二氮卓类药物的构效关系




母核为1,3-二氢-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮。 A环为苯环，其7位引入吸电子基能增强活性，NO2>CF3 >Br>Cl；苯环被其它杂环如噻吩、吡啶等取代，活性下 降。 B环为七元亚胺－内酰胺结构，是产生药理作用的基本 结构；1位的取代基不是活性必需的；2位一般是羰基； 3位被羟基取代，活性不影响，但能较快清除。 C环为苯环不是与受体结合所需要，但可提高药物分子 的亲脂性或与受体结合的立体相互作用。 苯基的2’引入 吸电子基(Cl>F>Br>NO2>CF3>H) ，活性增强。 在1,2或4,5位并入杂环，对受体具有高度亲和力，活性 增强。
R2
N
R1
R2=H, R3=NO2, 硝西泮 R2=Cl, R3=NO2,氯硝西泮
三氮唑和咪唑类苯二氮卓类体内稳定性
R1 N N N
H3C N
N
Cl
N R2
Cl
N F
R1=H R2=H 艾司唑伦 R1=CH3 R2=H 阿普唑伦 R1=CH3 R2=Cl 三唑伦
咪达唑伦

三氮唑和咪唑类二氮卓类1，2位并合杂环，水解 稳定性增加，活性较强可能与此有关。
佐匹克隆(zopiclone)
N N O N OCO N
N Cl N CH3

佐匹克隆为吡咯环酮类化合物增强，激动GABAA受 体，增强GABA抑制作用。
二、巴比妥类药物（Barbiturates）
R1 R2
5 4 3 2 6 1
O HN
O NH
O
（一）巴比妥类药物的结构和分类 （Structure and Class of Barbiturates)
（四）苯二氮卓类的立体化学
CH3 N H Cl N Cl N H H O H CH3 N O
a
CH3 N Cl O H CH3 N Cl
b
CH3 N O
N
H CH3
稳定,活性强
S R
（六）苯二氮卓类药物的体内代谢 (Metabolism of Benzodiazepines ）

苯二氮卓类药物在体内代谢主要在肝脏中进行。 体内代谢包括1位N-去甲基、C3位上羟基化、苯环 酚羟基化、氮氧化合物还原、1，2位开环。
CH3
NHCH3 N
N
O
R1 N
O
R3
N
R2
Cl
N O
Cl
N
氯氮卓
地西泮
R1=H, R2=H, R3=NO2, 硝西泮 R1=H, R2=Cl, R3=NO2,氯硝西泮 R1=(CH2)2N(C2H5)2, R2=F, R3=Cl 氟西泮
R1
CH3 N O
H N
N N N
O OH
Cl
N R1
Cl
N
镇静催眠药分类

苯二氮卓类药物 巴比妥类药物 其它类药物


一、苯二氮卓类药物(Benzodiazepines)
R1 9
8
N 1 B 5 6
/
A R4 7 6
O 2 3 N 4

R2
1/ C 2/ 3/
苯二氮卓类药物镇静催 眠抗焦虑的首选药，也 有中枢性肌肉松弛、抗 惊厥等活性。
R3
5/
4/
（一）苯二氮卓类药物的发展 (The Development of Benzodiazepines ）
Cl
N R2
地西泮
CH2CF3 S N
R1 = H 奥沙西泮 R1 = Cl 劳拉西泮
H3C N N
R1=H R2=H 艾司唑伦 R1=CH3 R2=H 阿普唑伦 R1=CH3 R2=Cl 三唑伦
H N O
CH3 S N
N N
Cl
N F
Br
Cl N F
N O F
N CH3 Cl
夸西泮
咪达唑伦
卤噁唑仑
O上的修饰


若2位碳上的氧原子以其电子等排体硫取代，即为 硫代巴比妥类，虽然解离度增加，但是脂溶性增加。 例如硫喷妥，起效快，作用时间短，属于超短时巴 比妥类药物。
3. 代谢过程对药效的影响



巴比妥类药物的代谢方式主要是在肝脏的生物转化， 其中包括5位取代基的氧化、氮上脱烷基、2位脱硫、 水解开环等。 代谢结果使药物脂溶性下降，在脑内的浓度降低， 失去镇静催眠作用。 未经代谢的原形药物可自肾小管重吸收再发挥作用。
地西泮在一般条件下稳定，遇酸或碱在加热的条件下发生 1，2位和4，5位的水解。 口服地西泮后，在胃酸作用下在4,5位发生可逆性水解反 应。当开环化合物进入肠道，因pH升高，又闭环成原药。
硝西泮和氯硝西泮的水解
H N O

当7位和1、2位有强 吸电子基团存在时， 水解反应几乎都在4， 5位进行。硝西泮和 氯硝西泮活性较强可 能与此有关。
依替唑伦
（二）苯二氮卓类药物的作用机理 (Action Mechanism of Benzodiazepines ）


γ－氨基丁酸（GABA）是中枢神经的抑制性递质， 它至少作用于两种不同类型的GABA 。 GABA受体与Cl－通道相偶联，当GABA受体激动时， Cl－通道开放的数目增多，Cl－进入细胞内数量增加， 产生超极化而引起抑制性突触后电位，减少中枢内 某些重要神经元的放电，引起中枢神经系统的抑制 作用。 当苯二氮卓类药物占据苯二氮卓受体时，则GABA更 易打开Cl－通道，导致镇静催眠、抗焦虑、抗惊厥 和中枢性肌松等作用。
R1
R2
5
O HN
4 3
O
6 1

2
NH

O
5位C上的修饰


C5上必需有二个取代基，且其碳原子总数必须在 4～9之间，使lgP保持一定比值，才有良好的镇静 催眠作用。 当碳原子总数为4时，出现镇静催眠作用，7～8时 作用最强，大于9时作用下降甚至出现惊厥。
N上的修饰


若在5,5－二取代巴比妥酸氮原子上引入甲基，其结 果不仅降低了解离度，而且增加了脂溶度。例如海 索比妥，起效快，作用时间短，属于超短时巴比妥 类药物。 若在二个氮原子上都引入甲基，则产生惊厥作用。
唑吡坦(zolpidem)
N CH3 H3C N O N(CH3)2

唑吡坦为咪唑并吡啶类化合物，自20世纪90年代 以来欧美以其作为主要的镇静催眠药。它可选择 性作用于苯二氮卓受体亚型BZR1(ω1受体)，而对 BZR2(ω2受体)亲和力很差，对外周苯二氮卓受体 亚型无亲和力，因而具有高度选择性。

Metabolism of Diazapam
CH3 N O
H N
O
H N
O
Cl
Cl N
N
Cl
N
diazepan
nordazepam
4'hydroxydesoxydemoxepam
OH
H N
O OH
OH
H N
O
Cl
N
Cl
N
oxazepam
9-hydroxydesoxydemoxepam
地西泮(Diazapam)
HO
H N O
1)H
Cl N
+
N N
Cl O
2) NaNO2, HCl 3)β-萘酚
去甲西泮
红色
地西泮的稳定性
CH3 NH COOH Cl CH3 O N Cl N H+ OHCl H+ Cl CH3 O N NH2 O NHCH3 O + H2NCH2COOH N
2-甲氨基-5-氯-二苯甲酮

CH3O N Cl N