(四)pH敏感脂质体 pH敏感脂质体是一类对pH值敏感，脂质双分子层 稳定性随环境pH值变化而变化的脂质体。目前所研究 的pH敏感脂质体主要有两大系统，一种是应用pH敏感 性类脂组成的系统，另一种是应用pH敏感性的聚电解 质结合于脂质体表面而形成的系统。一般而言，肿瘤 间质液的pH值显著地低于周围正常组织，故设计酸敏 脂质体可达到靶向递药目的。 五、多功能靶向制剂 将两种或两种以上功能集于一体的靶向制剂叫多 功能靶向制剂，如免疫磁性微球，免疫长循环脂质体、 热敏磁性脂质体、光敏长循环脂质体、热敏长循环脂 质体、免疫热敏长循环脂质体等。
只有解离型的药物才适合做成树脂。
六、缓释、控释制剂的设计
（一）影响口服缓释、控释制剂设计的因素 1. 理化因素 2. 生物因素 （二）缓控释制剂的设计 1.药物的选择 2.设计要求
（一）影响口服缓释、控释制剂设计的因素 1. 理化因素
（1）剂量大小
口服制剂，单剂量0.5～1.0g是常规制剂的 最大剂量，对缓释制剂仍适用（研制异型片）。 大剂量药物，有时可采用一次服用多片的 方法，以降低每片含药量。 对于治疗指数窄的药物，服用剂量太大可 能产生的安全问题。
第二节
口服定时、定位释药系统
渗透泵定时释药系统
定时释药
包衣脉冲系统
柱塞型定时释药胶囊
胃定位释药系统
定位释药
小肠定位系统
结肠定位释药系统
口服定时释药系统
定时释药系统是根据人的生理节律或疾病 的节律性特征而设计的．主要目的是达到最佳 疗效，而使毒副作用降至最低。
糖皮质激素的脉冲式释放
或吸收易受影响的药物
4.
在治疗过程中，需要使血药浓度出 现峰谷现象的药物
三、给 药 途 径 （一）经口给药的缓控释制剂： 缓控释片、缓控释胶囊、缓 控释丸等。 （二）非经口给药的缓控释制剂： 经皮给药制剂、植入制剂、 注射缓释制剂等。
பைடு நூலகம்
四、缓控释类型 （一）骨架型
药物以分子或微晶、微粒的形式均 匀分散在各种载体材料中，形成骨架型 缓、控释制剂。
2.靶向效率te
te=(AUC)靶/(AUC)非靶 te值表示药物制剂或药物溶液对靶器官的选择性。
te值大于1时，表示药物制剂对靶器官比某非靶器官 有选择性；te值越大，选择性越强；药物制剂的te值 与药物溶液的te值相比，其比值大小可以反映药物制
剂的靶向性能。
3.峰浓度比Ce
Ce=(Cmax)p/(Cmax)s Cmax为峰浓度。每个组织或器官中Ce值的大小，
小肠中不稳定的药物，制备缓释 制剂，其生物利用度可能降低。
２. 生物因素
（l）生物半衰期（t1/2） t1/2 <lh的药物，不适宜制成缓释制剂；t1/2 长的药物（>24小时），因其本身已有药效持久的 作用，不必制备缓释制剂，如:华法林等。
（2）吸 收 多数药物在胃肠道的运行时间（从口服至回 盲肠处）约8～12h，则吸收的最大半衰期应近似 于3～4h,否则，药物还没完全释放完，制剂已离 开吸收部位。吸收速度常数低的药物，不适宜制 成缓控释制剂。 （3）代 谢 在吸收前有代谢作用的药物，制成缓释剂型， 生物利用度会大大降低。
1.靶向制剂 系指载体将药物通过局部给药或全身血液循 环而选择性地浓集定位于靶器官、靶组织、靶 细胞或细胞内结构的给药系统。 成功的靶向制剂应具备定位浓集、控制给药 以及无毒可生物降解三个要素。
靶向给药制剂
优点：提高疗效，降低毒副作用
二、靶向制剂的分类

1.被动靶向制剂 – 进入体内的载药微粒被巨噬细胞作为外来 异物所吞噬而实现靶向。 – 常采用液晶、液膜、脂质、类脂质、蛋白 质、生物降解型高分子物质作为载体材料 – 小于10nm的纳米粒可缓慢积集于骨髓；小 于7μm的一般被肝、脾中的巨噬细胞摄取；大于 7μm的微粒通常被肺的最小毛细血管床以机械滤 过方式截留，被单核白细胞摄取进入肺组织或肺 气泡。 – 普通制剂的粒径在2.5～10μm，大部分集 中于巨噬细胞。
水
药物释出
半
透
膜
图7
渗透泵片
单室渗透泵片
双室渗透泵片
(五) 离子交换作用
由水不溶性交联聚合物组成的树脂，其聚合物 链的重复单元上含有成盐基团，药物可结合到树脂 上。通过离子交换，药物可释放出来。
树脂＋—药物－ ＋ X－ 树脂－—药物 ＋＋ Y+
树脂＋—X－ ＋ 药物－ 树脂－—Y+ ＋ 药物＋
（2）pKa、解离度和水溶性

非解离型的药物易通过脂质生物膜，药物 的pKa和吸收之间关系密切。 多数剂型体内吸收受环境的pH影响，小肠 是许多药物吸收的主要部位。 （3）分配系数 由于生物膜为脂质膜，分配系数高的 药物，其脂溶性大，水溶性小。

（4）稳定性
胃中不稳定的药物，可延长其在 整个胃肠道的运行过程，推迟制剂的 释药时间（达小肠后释药更有利）.

利用溶蚀原理制成的缓控释制剂主要是一 些骨架片。 骨架片有生物溶蚀型～、亲水凝胶型～、 膨胀型～等等。 溶蚀实际上是与溶出、扩散等原理结合在 一起的。


不溶性
溶蚀性
水凝胶
骨架片
骨架片
骨架片
图
三种不同骨架片的释药过程示意图
(四) 渗透压原理
渗透泵片片芯由水溶性药物和水溶性 聚合物或其他辅料制成,外面用水不溶性的 聚合物包衣,成为半透膜壳。一端壳顶用适 当方法（如：激光）打一细孔，水透过半 透膜进入芯片，而药物由细孔持续流出。
思 考 题
1.缓控释制剂的特点？ 2.缓控释制剂中对药物选择的要求？
3.靶向制剂的原理？
４.如何评价靶向药物制剂？（由哪几个参 数来衡量？）
谢 谢！
溶蚀型：HPMC
E-5,E-3等 膨胀型：高粘度HPMC，HEC等
柱塞型定时释药胶囊
膨胀型
溶蚀型
被酶解
酶解型
口服定位释药系统
胃定位释药系统：胃内滞留片、生物
粘附微球
小肠定位释药系统：肠溶衣制剂 结肠定位释药系统：时控型～、PH敏
感型～、生物降解型～。
第三节
靶向制剂
一、定 义
表明药物制剂改变药物在该组织器官中的分布效果， Ce值愈大，意指改变药物分布的效果愈明显。
四、被动靶向制剂
系利用药物载体，使药物被生理过程 自 然吞噬而实现靶向的制剂。 （一）乳剂 （二）脂质体 （三）微球 （四）纳米粒
五、主动靶向制剂
系一类经过特殊和周密的生物识别(如抗体识 别、配体识别等)设计，将药物导向至特异性的 识别靶区，实现预定目的的靶向制剂。包括修饰 的药物载体和前体药物与药物大分子复合物两大 类。
（二）缓、控释制剂的设计 1. 药物的选择

—般选用t1/2=2～8h，下列药物宜制成缓释制 剂：如5-单硝酸异山梨醇（t1/2=5.0h）；茶碱 （t1/2＝3～8h)等。

半衰期小于1h或大于12h，一般不宜制成缓、 控释制剂。 剂量很大、药效剧烈及溶解吸收很差的药物 也不宜制成缓、控释制剂。
渗透泵定时释药系统
释药 小孔 包衣层 片芯 渗透层
渗透层：聚氧乙烯，氯化钠， HPMC E-５等
包衣层：PEG３３５０，HPMC，醋酸纤维素等
包衣脉冲系统
１.膜包衣技术
控释膜
如：EC＋致孔剂 药物＋辅料
崩解层
如：HPMC
膜包衣技术 示意图
２.压制包衣技术 组成：片芯＋包衣 外层包衣材料：
半渗透型：蜡类＋致孔剂

2. 设计要求 （1）生物利用度

相对生物利用度为普通制剂80%～120% 的范围内。

若药物吸收部位主要在胃及小肠，宜设 计每12小时服一次的缓控释制剂；如药物在 大肠也有吸收，可考虑每24小时口服一次。
（2）峰浓度与谷浓度之比

缓释、控释制剂达稳态时峰浓度（Cmax） 与谷浓度（Cmin）之比应等于或小于普通制剂， 缓释、控释制剂的Cmax应小于普通制剂； 缓释、控释制剂的平均滞留时间（MRT）延 长，且Tmax应大于普通制剂。一般半衰期短、 治疗指数窄的药物，可设计12小时服一次，而 半衰期适中、治疗指数宽的药物可设计24小时 服一次。

３. 缓释、控释制剂的剂量计算
一般情况下，可以根据普通制剂的用法和 用量计算，也可以采用药物动力学的方法计算， 但涉及的因素很多，如人种、性别、年龄等因 素，故计算结果仅供参考。 4. 缓释、控释制剂的辅料 骨架型阻滞材料:MC，PVP，卡波普等． 包衣膜阻滞材料：CAP,HPMCP等． 增稠剂：明胶，CMC等．
三、靶向制剂的靶向性评价
评价制剂的靶向性有以下三个参数来衡量 1.相对摄取率re re=(AUCi)p/(AUCi)s 其中AUCi是由浓度-时间曲线求得的第i个器官或 组织的药时曲线下面积，脚标p和s分别表示药物 制剂及药物溶液。re大于1时，表示药物制剂在该 器官或组织有靶向性，re愈大，靶向效果愈好； re等于或小于1时，表示无靶向性。
（二）贮库型 药物被包裹在高分子聚合物膜内， 形成贮库型缓、控释制剂。
五、缓控释原理
溶 出 扩 散
溶 蚀
渗透压
离子交换
(一) 溶 出
Noyes-whitney 方程：
dC/dt= kSCs
根据以上的溶出规律，有下列方法： 1. 制成溶解度小的盐可酯：如：睾丸素 丙酸酯 2. 与高分子结合成难溶性盐 如：丙咪 嗪鞣酸盐、鱼精蛋白锌胰岛素 3. 控制粒子大小 如：长效胰岛素。
2.主动靶向制剂
微粒表面加以修饰后作为“导弹”性载 体，将药物定向地运送到并浓集于预期的靶 部位发挥药效。 表面经PEG修饰后，连接特定的配体，或 连接单克隆抗体 将药物修饰成前体药物
3.物理化学靶向制剂
应用物理方法或化学方法使靶向制剂在特 定部位发挥药效。 –磁性靶向制剂 –热敏感靶向制剂 –pH敏感靶向制剂 –栓塞性靶向制剂